致病微生物的鉴别是全身性感染正确抗生素治疗的前提

引用: 杜斌. 致病微生物的鉴别是全身性感染正确抗生素治疗的前提 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (5): 324-326.

正确的经验性抗生素治疗是改善全身性感染预后的关键。应根据患者的具体情况个体化确定最可能的致病微生物，从而指导经验性抗生素的选择。生物标志物及感染预测模型均不能准确预测致病微生物。临床医生应根据病史、临床表现及实验室检查，综合判断最可能的致病微生物。

全身性感染(sepsis)是ICU危重病患者的首要死亡原因。流行病学研究显示，全球每年约有31 500 000人罹患全身性感染，其中5 300 000人死亡。近年来，全身性感染病死率显著降低，但由于其发病率逐年增加，每年死于全身性感染的患者人数仍不断攀升。

全身性感染诊疗指南指出，应在全身性感染发病1 h内应用广谱抗生素，以覆盖所有可能的致病微生物。为符合指南的上述要求，许多临床医生往往采取如下的经验性抗生素治疗策略：由于时间紧迫，无暇进行诊断与鉴别诊断，因而使用抗生素经验性覆盖革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、厌氧菌和真菌。事实上，临床经验及研究结果均表明，许多情况下，如此简单化的思维方式其实是错误的。

首先，即使联合使用多种抗生素，也无法覆盖所有可能的致病微生物。因此，无论何种经验性抗生素方案，无一例外仅能覆盖部分致病微生物(如革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌)，而有意或无意地舍弃其他致病微生物(如病毒、真菌、寄生虫及分枝杆菌)。其次，即使同一部位的感染，由于患者易感因素、既往病史及周围环境不同，可能的致病微生物也有所不同。因此，所有全身性感染患者均采用同一种抗生素治疗方案既不现实也不合理。

对全身性感染患者，临床医生应结合患者的具体情况确定最可能的致病微生物，并据此选择个体化的经验性抗生素方案。那么，临床医生判断致病微生物时需要考虑哪些因素呢？

生物标志物的作用有限

十多年来，生物标志物尤其是降钙素原(PCT)对全身性感染的鉴别意义受到格外重视。Meta分析显示，根据PCT鉴别感染与炎症的敏感性与特异性分别为77%和79%。然而，PCT受多种混杂因素(如创伤、风湿免疫性疾病、心肺复苏等)影响。其阳性预期值与阴性预期值取决于验前概率，即通过临床综合分析判断患者罹患感染的概率。换言之，如果患者罹患感染的验前概率很低，即便PCT结果为阳性，仍无法确诊感染。这一事实说明，生物标志物的临床解读不能脱离临床判断。而且，即使患者PCT升高继发于细菌感染，仍无助于感染部位及致病微生物的判断，因而难以对抗生素的合理选择有所裨益。因此，临床医生不应单纯依靠生物标志物的检测确诊感染。应当牢记：Biomarkers can make good doctors better, and bad doctors worse。

现有的感染预测模型准确性不足

除生物标志物外，各种感染预测模型同样受到了临床医生的青睐。这一策略的初衷是，根据临床研究发现的多个独立预测因素判断危重病患者罹患某种(类)致病微生物感染的可能性。如，虽然研究者曾提出数个侵袭性念珠菌病的风险预测模型，但其外在效度从未得到验证，从而限制了这些预测模型的临床应用。需要注意的是，若根据上述风险预测模型选择阳性预期值≥ 10%(即高风险患者中侵袭性念珠菌感染≥ 10%)，此时敏感性仅为30%～50%(即遗漏50%～70%的侵袭性念珠菌感染患者)。另外，很多不同致病微生物的危险因素高度重合(表1)，据此建立的风险预测模型缺乏特异性。迄今为止，尚无任何临床实践指南推荐临床医生根据现有的感染预测模型对高危患者采取经验性抗生素治疗。

确定可能的感染部位是关键

临床医生常常根据非特异性的临床表现(如发热及WBC升高)怀疑患者发生感染。然而临床研究结果显示，仅有1/4的炎症反应由感染引发。此时若能结合感染部位的判断，将有可能提高诊断感染的准确性。

对未合并中性粒细胞缺乏的危重病患者而言，当临床医生怀疑存在感染时，若不能指出明确或疑似的感染部位，则应重新评估感染的诊断是否正确。

疑似感染部位的判断应符合基本的临床逻辑推理。对全身性感染患者，感染是导致组织灌注不足和/或器官功能障碍的病因。因此，疑似感染应能解释患者新发的器官功能障碍。如，肺炎是临床最常见的感染之一，同时也最容易误诊。许多情况下，临床医生认为肺炎是导致远隔部位(如循环、肾脏)出现器官功能障碍的原因。如果这一判断正确，那么作为原发感染部位的呼吸系统一定同时合并器官功能障碍，临床表现为氧合恶化和/或呼吸支持条件升高；否则难以理解肺炎在引起其他器官衰竭的同时，对呼吸功能却未产生明显的影响。疑似感染部位的判断，不仅有助于提高感染诊断的准确性，也是致病微生物鉴别的基础。

致病微生物的鉴别至关重要

在现代医学科技日新月异的今天，许多临床医生往往过于重视新技术的掌握，却忽视了临床基本功的价值。事实上，在缺乏可靠感染预测模型的情况下，病史、实验室检查及影像学检查能为致病微生物的鉴别提供重要线索。

1病史：

对全身性感染患者而言，详细了解病史对判断特殊致病微生物感染的风险非常重要。某些情况下，病史与致病微生物的相关性显而易见。如，结肠穿孔引起的继发性腹膜炎，经验性抗生素仅需覆盖大肠杆菌及脆弱拟杆菌；而大多数社区获得性泌尿系感染则由大肠杆菌引起。然而，鉴别其他感染的致病微生物则需考虑更多因素。如，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及非典型病原体(嗜肺军团菌，肺炎支原体，肺炎衣原体)是社区获得性肺炎最常见的致病微生物；医院获得性肺炎则更多由细菌引起，而既往使用抗生素的患者尤其需要考虑耐药细菌感染的可能。此外需要指出的是，患者免疫功能状态对致病微生物的影响较上述因素为甚(表2)。对罹患肺炎的免疫功能抑制患者，需考虑巨细胞病毒、肺孢子菌和真菌感染的可能性。相反，免疫功能正常患者若罹患肺曲霉菌病往往有大量吸入真菌孢子的病史。冬季是流行性感冒(以下简称流感)高发季节，应当考虑流感肺炎的可能。此外，患者的旅行史(如中东旅行与中东呼吸综合征)及接触史(如蝙蝠接触史与荚膜组织胞浆菌感染)对某些特殊致病微生物的鉴别非常重要。

2体检：

对感染部位的详细体检同样可为致病微生物的鉴别提供重要依据。如，肺炎患者若有大量脓性气道分泌物，一般认为细菌感染的可能性大。但如果脓性气道分泌物多次培养结果为阴性，临床医生应考虑难以常规培养的致病微生物(如放线菌、奴卡菌等)的可能。此时若体检发现其他部位有窦道形成，则高度提示放线菌感染。另外，若肺炎患者无脓性气道分泌物，则更多考虑病毒、非典型病原体、肺孢子菌或真菌等非化脓性致病微生物感染的可能。

3实验室检查：

尽管WBC增多尤其是中性粒细胞增多是诸多感染的共同表现，但对于致病微生物的鉴别几无价值。相反，中性粒细胞缺乏则是多种致病微生物包括曲霉菌感染的独立危险因素。此时，由于患者缺乏中性粒细胞参与趋化及吞噬过程，感染也呈现不同的临床特征。如，中性粒细胞缺乏患者发生肺炎时，影像学可能无法见到明显的浸润影；即使为化脓性细菌感染，可能也不易观察到脓性气道分泌物。

另外，淋巴细胞计数也值得关注。如果患者为慢性淋巴细胞缺乏(尤其是CD₄细胞缺乏)，则肺孢子菌和/或巨细胞病毒感染的风险显著增加；若急性感染期淋巴细胞急剧减少，应当警惕病毒感染的可能。

总之，由于全身性感染患者的宿主易感性、感染部位及致病微生物等诸多因素的复杂性，经验性抗生素方案不应一成不变，抗生素的选择应覆盖最可能的致病微生物。临床医生应根据病史、体检、实验室及影像学检查，对可能的感染部位及致病微生物进行综合判断，从而指导经验性抗生素的选择。

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