重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减量

摘要

临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最主要的即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案。重症感染患者往往存在休克、高心排量、低蛋白血症和肝肾功能障碍等表现，导致药物分布容积增加，抗菌药物在体内的药代动力学参数受到影响，因此单一给药方案并不适用于所有患者，本文就可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的因素及相应的抗菌药物剂量调整作一综述。

临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最重要的难题即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案，包括病原菌的覆盖、给药时间、药物剂量以及给药途径等。然而，重症感染患者往往存在休克、高心排量状态、肝肾功能障碍、分布容积(Volume distribution, Vd)增加，体外多器官功能支持等均可影响重症感染患者的抗菌药物药代动力学(Pharmacokinetic，PK)参数，导致抗感染治疗失败或药物不良反应增加等不良后果。Roberts等对236例应用β－内酰胺类抗生素的重症患者进行血药浓度监测发现，其中74.2%患者需要调整抗生素剂量，50.4%患者第一次药物浓度监测后需要增加剂量，提示对于重症感染患者，抗菌药物使用剂量因人而异，单一给药方案并不适用于所有患者，因此分析可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的因素，并进行相应的加量与减量是优化抗菌药物治疗的重要环节。

1　重症患者感染对抗菌药物PK参数的影响因素

1.1　循环系统对于重症感染患者而言，发生的全身炎症反应综合征可导致内皮细胞的损伤及毛细血管渗漏，从而造成体液向第三间隙分布而发生感染性休克，临床医师因此常给予大量液体进行复苏，间质中的液体量显著增加，因此水溶性抗菌药物的Vd往往增加，例如氨基糖苷类、β－内酰胺类、糖肽类以及恶唑烷酮类的Vd可增加一倍；相反，脂溶性抗菌药物的Vd增加并不明显。重症感染患者常发生低蛋白血症(血浆白蛋白浓度<25 g/L)，白蛋白浓度的降低可增加游离型抗菌药物的浓度，不仅影响抗菌药物的清除，同时改变其分布，从而对抗菌药物的PK参数产生影响。对中、高度蛋白结合率抗菌药物(如头孢曲松、达托霉素等)而言，低蛋白血症可使Vd增加一倍。

重症患者因体液分布以及蛋白结合率的变化引起的Vd增加可降低浓度依赖型抗菌药物(如氨基糖苷类)的峰浓度。为达到最大杀菌作用，浓度依赖型抗菌药物通常需要较高的游离型抗菌药物峰浓度(fCmax)与最低抑菌浓度(MIC)比值(即fCmax/MIC)，然而，低蛋白血症可能使高蛋白结合率抗菌药物(如达托霉素)在给药间隔早期时的游离型药物比例增加，从而使Cmax显著增加；相反，对于时间依赖型抗菌药物(如β－内酰胺类)，低蛋白血症增加游离型抗菌药物的清除，给药间隔后期游离型抗菌药物浓度降低，从而使患者存在因药物治疗浓度降低而治疗失败的风险。

疾病严重程度往往与Vd的增加呈正比，因此，在初始治疗时，如果按常规剂量给药，可能降低抗菌药物在重症患者中的暴露剂量。另一方面，由于所有抗菌药物均有因Vd增加而药物浓度达标时间延迟的可能，因此随着感染控制，Vd逐渐恢复正常，对于需要延长抗菌药物疗程的患者同样需要不断调整药物剂量。

对于发生感染部位，抗菌药物需要在组织间液中达到有效的治疗浓度，但是，严重感染造成微循环障碍可能使药物从血液中向组织穿透能力减退。多项研究显示，重症感染(特别是使用血管活性药物的感染性休克)患者治疗早期，多种抗菌药物(包括磷霉素、哌拉西林、左氧氟沙星等)的组织穿透能力减弱。

1.2　肾脏功能许多抗菌药物均通过肾脏清除，因此肾功能变化可影响抗菌药物血药浓度。虽然在急性肾损伤时为避免肾毒性而减少药物常规剂量，但有些重症患者可发生肾小球滤过率增加而出现肾脏清除率增加。高肾脏清除率(肾脏清除率>130 mL/min)的发生可能受感染以及治疗措施(如液体复苏、血管活性药物应用)两方面的共同影响，由于炎症反应早期高心排量增加脏器血流，肾脏灌注的增加可造成经肾脏清除的药物滤过及清除增加，导致抗菌药物浓度不达标，因此对于这些以高肾脏清除率为表现的肾功能异常患者可能需要增加药物剂量。高肾脏清除率常可发生于血肌酐正常的重症患者，常见于年龄<55岁的脓毒症、创伤、烧伤、胰腺炎、血液系统恶性肿瘤等患者，对于这些患者常规剂量抗菌药物往往不能达到理想治疗浓度。

另外，任何原因造成肾脏灌注减少，包括微循环障碍，均可导致急性肾损伤并使得肾脏对经肾排泄抗菌药物的清除率下降。急性肾损伤时通常需要下调抗菌药物剂量以避免肾脏毒性的同时达到有效的治疗浓度，但对于某些经多种途径清除的药物(如头孢曲松、环丙沙星)，并不需要大幅度调整给药剂量。

对于严重急性肾损伤患者，临床上通常需要使用肾脏替代治疗以清除代谢产物及调节体液平衡。肾脏替代治疗包括持续肾脏替代治疗(CRRT)、间断血液透析、持续低剂量血液透析等。CRRT是重症患者常用的治疗模式，而CRRT的方式、治疗剂量和滤过膜材质、膜面积、通透性、吸附能力等均会影响药物清除和药代动力学。一般，膜面积越大、通透性越好、药物筛过系数越大、CRRT治疗剂量越大，药物清除越多；而Vd大(>1L/kg)、脂溶性或高蛋白结合率(>80%)药物，其溶度受肾脏替代治疗影响较小。

接受CRRT治疗的重症感染患者进行抗菌药物个体化给药时非常困难，10%～50%的重症患者往往无法达到目标治疗浓度。临床上可以借鉴CRRT治疗剂量和患者残余肾功能(患者的肌酐清除率)来粗略估计经肾脏代谢的药物总体清除率，再通过查阅相关资料(文献、药品说明书等)来初步决定给药剂量，理论上残余肾功能和CRRT治疗剂量均不影响药物的负荷剂量。

1.3　呼吸系统肺炎是重症患者感染最常见的并发症，可显著增加重症患者(尤其是机械通气患者)的病死率。此外，病理生理变化对抗菌药物穿透力的改变使得对机械通气患者进行抗菌药物优化治疗时更具挑战性。上皮衬液被认为是最可能测量的细胞外液，因此上皮衬液中抗菌药物浓度决定抗感染治疗效果。抗菌药物经全身给药后首先到达肺泡毛细血管屏障，再到达上皮衬液，整个过程受生化、抗菌药物PK参数以及患者因素影响。脂溶性药物(如氟喹诺酮类、大环内酯类、恶唑烷酮类)的上皮衬液药物浓度与血浆浓度比值>1，而水溶性药物则通常无法达到如此高的浓度。尽管抗菌药物的血药浓度达标，但并不意味着上皮衬液浓度达到有效浓度(尤其是在药物敏感性下降时)。因此有学者建议，使用水溶性抗菌药物治疗医院获得性肺炎重症患者应增加给药剂量。此外，通过改变给药方式(如持续输注β－内酰胺类抗生素或雾化给药)可能提高抗菌药物在上皮衬液中的浓度。

1.4　肝脏功能严重感染或感染性休克患者常发生肝功能障碍，进而减少对药物的代谢及清除，目前对于肝功能障碍的重症患者感染，如何调整抗菌药物剂量尚缺乏较多研究支持及指导。

2　细菌对药物敏感性下降对抗菌药物剂量的影响

抗菌药物对细菌的MIC可显著影响给药策略，MIC可决定性影响抗菌药物PK/PD的关系，特别是重症患者感染中，药物对病原菌的MIC通常更高，这意味着若抗菌药物要达到有效的治疗浓度，需要根据药物的PK/PD特点，增加给药剂量。例如，应用万古霉素治疗医院获得性肺炎，如果万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)MIC为0.5 mg/L，保证其有效治疗的曲线下面积仅需达到200 mg·L^－1·h^－1，谷浓度可达到>10 mg/L；然而，如果万古霉素对MRSA的MIC为2 mg/L，曲线下面积就需要达到800 mg·L^－1·h^－1，与此同时谷浓度需达到>20～25 mg/L，从而显著增加药物相关不良反应的风险。

因此，临床上选择抗菌药物时，需要避免选用对细菌敏感性下降的抗菌药物导致的治疗失败及增加的药物不良反应风险。

3　重症感染患者如何调整抗菌药物剂量

3.1　哪些患者需要调整剂量如前所述，并非所有患者均需调整抗菌药物给药方案。对于普通感染患者、不存在低蛋白血症以及肝肾功能改变，未接受体外脏器功能支持治疗患者及感染细菌对抗菌药物敏感性高的患者并不需要调整药物常规剂量。然而，对于重症感染或感染性休克、高心排量、存在明显体液分布异常、低蛋白血症、合并肝肾功能改变或进行体外脏器功能支持治疗、对抗菌药物敏感性下降的患者需要考虑调整药物剂量。对于高心排量患者，由于药物清除率增加，血浆浓度下降，因此需要增加给药剂量；对于液体分布显著改变的患者，如第三间隙液体明显增加、低蛋白血症等，药物Vd明显增加，从而需要增加给药剂量；对于肾功能或肝功能障碍患者，可能存在药物清除率下降，Vd增加，此时血浆浓度受二者共同作用的影响，可能需要增加或降低给药剂量；对于进行CRRT、体外膜肺氧合(ECMO)患者，虽然Vd显著增加、但清除率可能下降，因此如何调整药物剂量并不明确。另外，对于存在肾脏功能亢进和高肾脏清除率患者，药物清除率增加可使药物血浆浓度下降，需要增加给药剂量。

3.2　如何调整给药剂量？抗菌药物的给药剂量包括负荷剂量与维持剂量两部分。负荷剂量常等于Vd与目标血药浓度乘积，因此，Vd是决定负荷剂量的关键因素。当存在液体分布异常、低蛋白血症、进行ECMO、CRRT等患者可能存在Vd增加，通常需要增加抗菌药物的负荷剂量。水溶性抗菌药物，由于受Vd变化影响大，往往需要增加负荷剂量，而脂溶性抗菌药物则通常不需要改变负荷剂量。

维持剂量与药物清除率有关，即总体清除率(包括肾脏清除率与非肾脏清除率)与目标血药浓度乘积。当患者存在肝、肾功能变化或接受CRRT、ECMO等治疗时，常需调整抗菌药物的维持剂量。此外，对于Vd增加，由于给药后血药浓度峰值下降，通常需要增加浓度依赖型抗菌药物的单次给药剂量，而时间依赖型抗菌药物的维持剂量不需要增加。

对于浓度依赖型抗菌药物，可通过增加单次给药剂量以达到治疗目标；而时间依赖型抗菌药物，则可通过增加给药次数、延长输注时间来达到抗菌药物治疗优化的目的。对于难以明确剂量如何调整的情况，则需借助现有文献，监测血药浓度以达到恰当的抗感染治疗方案的目的。

综上所述，重症感染患者由于个体差异大，影响抗菌药物PK参数的因素很多，因此临床需要关注抗菌药物治疗策略是否达到PK目标。对于重症感染患者，理想的个体化抗菌药物治疗策略包括以下五个方面：初始抗菌药物选择，明确患者生理学参数(体重、性别、肌酐清除率、血浆白蛋白水平、容量状态、是否接受体外脏器支持治疗等)，基于患者生理学参数以及当地药物敏感性试验结果计算药物的负荷剂量，选择合适的维持治疗方案和通过监测血药浓度调整治疗方案。

引用: 瞿洪平. 重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减量 [J] . 中华临床感染病杂志,2016,9 (5): 403-406. 

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