肾脏病合并结核病，如何调整抗结核药剂量？为什么？

慢性肾脏病CKD 的诊断标准和分期

CKD 的诊断标准

①肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）；

②GFR＜60 ml·min -1 ·(1.73 m 2 ) -1 达到或超过 3 个月，有或无肾脏损伤证据 。

CKD 的分期参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的标准：

CKD患者结核易感性

由于细胞免疫和体液免疫功能受损，慢性肾脏病(CKD)和透析患者感染结核的风险增加，是结核病的易患人群。

其结核病患病率达到正常人的6～30倍。

基于住院患者和地区登记的资料表明，血液透析和腹膜透析患者的结核病患病风险比常人增加3～25倍。

不同组别抗结核药物一览表

来源：耐药结核病化学治疗指南2015年中国防痨协会

CKD 患者部分抗结核药物调整理由

01

第一组：一线口服抗结核药物

1.异烟肼(H) 

通常给药剂量为5mg/(Kg • d)，给药剂量的9%和30%分别通过肝脏快速和慢速乙酰化代谢为低活性化合物，然后通过肾脏排泄。

血液透析中异烟肼的清除率大约为 150ml/min，5h血液透析可清除总量的73%，故应在透析结束后给药。

药代动力学研究显示，肾衰竭时异烟肼乙酰化减慢，其半衰期延长45%。

但副作用发生率并未因此增加，也不需要监测药物浓度。

此外，有证据表明降低剂量不但减低药效，耐药风险也增加。

所以，虽然肾衰竭患者在使用异烟肼时更容易出现神经毒性，但不推荐减量。

2.利福平(R) 

利福平的相对分子质量为823，在血浆中80%与蛋白结合，10%以原型从尿液排泄，大部分经肝脏代谢成无活性的甲酰基利福平自尿液排除；甲酰基利福平有杀菌作用，它和剩下的主要部分--二乙酰利福平通过胆汁分泌，粪便排出。

在各期CKD患者，不需要调整剂量。

一般用量为450mg/d顿服，不需要进行血药浓度监测。

利福平不被透析清除，透析不影响其药代动力学，透出液中没有明显利福平成分。

3.吡嗪酰胺(Z) 

吡嗪酰胺的相对分子质量为123，血浆蛋白结合率10%～20%，仅3%～4%以原型从肾排泄，在肝脏代谢，半衰期9～10h。

研究发现尿毒症患者有药物蓄积或排泄延迟现象，有效血药浓度可以维持在48h后，故CKD4～5期患者药物剂量应适当调整。

单次血液透析可使血药浓度下降45%，推荐透析前24h或透析后服药，以保证有效血药浓度，一般推荐40mg/(kg • d)，每周3次。

腹膜透析不清除吡嗪酰胺。

4.乙胺丁醇(E) 

乙胺丁醇的相对分子质量204，在血浆中20%与蛋白结合，很少被代谢，80%以原型从肾脏排泄，故肾功能不全患者排泄明显减少，半衰期3～4h，血液透析可以清除。

乙胺丁醇最大副作用为球后视神经炎，CKD患者发生频率比常人高。

GFR小于70ml/min需要调整剂量，透析患者用量为非肾病患者的一半。

推荐慢性肾衰竭患者乙胺丁醇剂量为 15mg/(kg • 次)，每周3次。乙胺丁醇可部分经血液透析清除，高剂量时清除量更大。

建议每天1次用药者在透析前4～6h给药；每周3次用药者在透析结束时用药。

02

第2组：注射类抗结核药 

1.氨基糖甙类 

链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的相对分子质量分别为581、582、585和766。大约80%的链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素以原型从尿中排泄。

链霉素的听神经损害较大，但相对于其他氨基糖甙类，其肾脏毒性稍小。

如果血液透析前给药，40%氨基糖甙类可被透析清除。

当前没有腹膜透析清除率的数据。

所有品种的氨基糖甙类药物剂量为 12～15mg/kg，2～3 次/周。

此类药物对结核分枝杆菌的杀菌作用均有剂量依赖性，低剂量时疗效也低，故不推荐减少剂量，减少耐药风险。

03

第3组：氟喹诺酮类药物

1.氟喹诺酮(FQs) 

氧氟沙星(相对分子质量361)环丙沙星(相对分子质量331)两者都依赖肾脏清除，用于CKD或透析患者时应适当减量。

其他各氟喹诺酮类药物肾排泄程度各不同；左氧氟沙星(相对分子质量370)比莫西沙星(相对分子质量401)肾排泄更大。

血液透析对此类药物清除效果差，透析后不需要补充。

04

第4组：口服抑菌二线抗结核药 

1.环丝氨酸(Cs) 

环丝氨酸的相对分子质量为102，70%由肾脏分泌，56%可经血液透析清除；该药有剂量相关性神经毒性和精神副作用，故推荐肾功能衰竭患者要调整剂量。

当前还缺乏该药的腹膜透析清除率的相关数据。

美国胸科协会建议肾衰竭时应增加给药间隔，每天250mg或最好透析后每周3次、每次500mg。需监控神经毒性。

2.对氨基水杨酸(PAS)

对氨基水杨酸的相对分子质量为153，中等量PAS(6.3%) 可被血液透析清除，但其代谢产物-乙酰对氨基水杨酸却大部分可以清除。

用药方法每天两次、每次4g。

3.乙硫异烟胺/丙硫异烟胺(Eto/Pto) 

乙硫异烟胺和丙硫异酰胺的相对分子质量分别为166和180，口服吸收快，吸收率80%；与环丝氨酸同服可使中枢神经系统不良反应发生率增加，尤其是全身抽搐症状，应当适当调整剂量，并严密监察中枢神经症状。

主要在肝内代谢，经肾排泄，1%为原形，5%为有活性代谢物，其余均为无活性代谢产物。

肾脏、血液透析不能清除，故无需根据肾功能和是否透析来调整剂量。

05

第5组：其他种类抗结核药物

1.氯法齐明(Cfz) 

氯法齐明的相对分子量317，亲脂性强，约11～66%的药物经粪、胆汁排泄，少量由痰、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有药物，孕妇和哺乳期妇女不宜使用。

CKD患者容易蓄积并导致皮肤、毛发变色，光敏、视觉障碍，使用时注意。

正常人剂量是100～300mg/d，CKD和透析患者应延长给药间隔为3次/周。

2.利奈唑胺(Lzci) 

利奈唑胺的相对分子质量为337，肾脏清除率约 30～50ml/min，血浆半衰期为3.5～6h，仅30%以原形经肾脏排泄，其余70%主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，即非酶途径代谢，与细胞色素P450系统无关。

由于吗啉环氧化酶广泛存在于机体内，因此利奈唑胺的代谢清除基本不受基因多态性或肝肾功能影响。其主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物和羟酰甘氨酸代谢物，无抗菌活性，通过尿、粪途径排泄，对肝、肾功能无明显影响。

常规剂量是600mg，每12h使用1次。

美国胸科协会建议GFR＜30 ml/min者慎用，具体用药见表。

但该药用于GFR＞30 ml/min的CKD患者的数据缺乏，建议用于此类患者时应监测药物

浓度以避免药物毒性。

3..其他药物缺乏足够循证根据，尤其在CKD(见表)。

来源：耐药结核病化学治疗指南2019年简版.中国防痨协会

参考文献：中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识.中国医院协会血液净化中心管理分会专家组.中国血液净化2016年11月第15卷第11期