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重症监护病房血流感染抗菌药物的使用
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重症监护病房血流感染抗菌药
物的使用:一项临床导向的综述
Use of Antimicrobials for Bloodstream Infections in the Intensive Care Unit, a Clinically Oriented Review
Abstract
Bloodstream infections (BSIs) in critically ill patients are associated with significant mortality. For patients with septic shock, antibiotics should be administered within the hour. Probabilistic treatment should be targeted to the most likely pathogens, considering the source and risk factors for bacterial resistance including local epidemiology. Source control is a critical component of the management. Sending blood cultures (BCs) and other specimens before antibiotic administration, without delaying them, is key to microbiological diagnosis and subsequent opportunities for antimicrobial stewardship. Molecular rapid diagnostic testing may provide faster identification of pathogens and specific resistance patterns from the initial positive BC. Results allow for antibiotic optimisation, targeting the causative pathogen with escalation or de-escalation as required. Through this clinically oriented narrative review, we provide expert commentary for empirical and targeted antibiotic choice, including a review of the evidence and recommendations for the treatments of extended-spectrum β-lactamase-producing, AmpC-hyperproducing and carbapenem-resistant Enterobacterales; carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; and Staphylococcus aureus. In order to improve clinical outcomes, dosing recommendations and pharmacokinetics/pharmacodynamics specific to ICU patients must be followed, alongside therapeutic drug monitoring.
Keywords:
bloodstream infection; bacteraemia; sepsis; septic shock; empirical; probabilistic antibiotics; source control; de-escalation; ICU; intensive care
一、简介
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2.1 经验性抗菌治疗
2.1.1 从一开始就做好的重要性
对于患有脓毒症或感染性休克的 ICU 患者，建议立即使用抗菌药物，最好在识别后一小时内使用 。这得到了观测数据的支持。Kumar 及其同事在 2006 年描述，从低血压和感染性休克开始，每延迟一小时使用抗菌药物，粗死亡率就会增加 12% 。Adrie 及其同事的上述研究表明，如果在最初的 24 小时内未给予足够的治疗，死亡率会增加 30%。在对一组 40 家德国医院进行的旨在降低脓毒症死亡率的多方面干预进行评估时，Bloos 及其同事报告说，每延迟一小时抗菌药物治疗，脓毒症或感染性休克患者的死亡风险增加 2%，感染源控每延迟一小时死亡风险增加1%。然而，并非所有关于及时使用抗菌药物的研究都如此积极 。Hranjec 及其同事对患有脓毒症但没有休克的外科 ICU 患者进行了前后研究，调查了该问题 。他们比较了一种激进的方法，即一旦发现脓毒症就开始使用抗菌药物，而保守的方法则只有在感染被阳性微生物学证实时才开始使用。在保守期，建议对休克患者立即进行抗菌药物治疗。积极的方法与发热和 BC 到开始治疗的时间较短有关。保守的方法与最初更合适的治疗、更短的抗菌药物使用时间和更低的死亡率相关。这篇文章展示了重症监护医师在尝试区分 ICU 患者群体中的感染和炎症时每天面临的困难。可以想象，有几名患者没有感染，因此不需要抗菌药物。延迟使用抗菌药物来调查“脓毒症”的原因可能对严重程度较低的患者有多重好处。它可以通过诊断和管理炎症和器官衰竭的非感染性原因以及避免抗菌药物过度使用造成的伤害来改善结果。此外，这将有助于诊断一部分感染，否则这些感染会被标记为“培养阴性”或“来源不明”。感染的明确临床和微生物学诊断有助于提供有针对性的治疗并改善结果。尽管争议依然存在，并且这些数据显示了观察性研究固有的所有偏见，但它们强调了 BSI 患者早期接受适当的抗菌治疗的重要性。
2.1.2. 广谱抗菌药物和联合治疗？
当来源已知时，抗菌药物应针对该来源最常见的病原体，详见表 1。药物选择根据患者的病史和环境考虑多重耐药 (MDR) 或特定病原体的风险因素，如表 2所示。对于医院获得性感染，从以前的临床或监测培养中了解定植是优化这一选择的宝贵工具。
通过增加抗MRSA和抗真菌药物或针对MDR革兰氏阴性菌（GNB）的药物，联合治疗可以对不同类别的病原体提供非常广泛的经验性覆盖。这些药物应在有重大危险因素的患者中谨慎使用，并仅作为经验性治疗方案的一部分，并计划随后降低所有不需要的药物的等级。
2.1.3. 在开始使用抗菌药物之前进行血培养的重要性
经验性抗菌药物选择是在鉴别诊断仍在进行时做出的，包括病原体的不确定性。需要微生物学结果来判断感染的存在，并通过针对致病病原体来优化抗菌治疗，或者如果没有感染则停止使用抗菌药物。
在开始使用抗菌药物之前（不延迟治疗）留取标本是避免假阴性结果的关键。Sheer 及其同事在一项单中心队列研究中分析了与 BC 阳性相关的因素，该研究纳入了 599 名至少接受过两次 BC 组的严重脓毒症或感染性休克患者。在抗菌药物之前进行培养的患者有 50.6% 的阳性率，几乎是之前接受抗菌药物的患者 27.7% 的两倍。他们表明，BC 采样前的抗菌药物治疗是 BC 阴性的独立因素。在这个队列中，35 名患者在抗菌药物之前和之后都进行了培养物采样。抗菌药物前阳性率为57.1%（20/35）。使用抗菌药物后，阳性率降至 25.7%，因为这 20 名患者中有 9 名仍具有阳性培养物。这代表了 30.0% 的病原体检测损失，并强调了在开始使用抗菌药物之前获取培养物的重要性。
当有抗菌指征且患者出现感染性休克时，进行培养不能将抗菌药物的启动延迟超过 15 至 45 分钟的合理延迟。重要的是，临床医生不应等待培养结果才开始治疗。当 ICU 患者出现新的脓毒症体征时，应从可能的感染源、血液以及最常见的尿液和痰液中进行培养。
采样质量非常重要。我们建议至少两组需氧和厌氧 BCS，来自两个不同的部位，每瓶接种足够量的血液，通常每瓶 8-10 mL。但是，检查制造商的建议是一种很好的做法。应在严格的皮肤消毒后对血液进行外周取样，采用无菌非接触技术抽取血液和接种瓶子是减少 BC 被共生微生物污染导致的假阳性结果的关键 。
2.1.4.分子快速诊断测试的出现
快速扩展的分子快速诊断检测 (mRDT) 领域提供了一系列诊断工具，用于从最初的阳性 BC 中更快地识别病原体和特异性耐药模式。实验室最多需要 1-2 天从阳性 BC 中鉴定微生物，另外需要 1-2 天提供抗菌谱。借助基质辅助激光解吸/电离-飞行时间 (MALDI-TOF) 质谱法等技术，可在数小时内准确鉴定细菌种类。Accelerate Pheno 系统等集成解决方案可自动识别和 AST，分别在 90 分钟和 7 小时内提供准确的结果。在一项多中心研究中，与传统的 BC 处理相比，它准确识别了 14 种常见细菌病原体和 2 种念珠菌。灵敏度范围为 94.6% 至 100%。AST 结果对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 和葡萄球菌的表现。与常规处理的一致性为 97%。对于 GNB，对 15 种抗菌剂组成的小组的同意率为 94%，使该系统适合主要临床使用 。
比色法是相对便宜且极其准确的台式解决方案，用于检测产超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL-Es) 或产碳青霉烯酶肠杆菌 (CPE) 。NitroSpeed-Carba NP 等最新试剂盒可通过 GNB 识别碳青霉烯酶的存在和产生，灵敏度为 100%，特异性为 97%。它检测碳青霉烯酶的类型，灵敏度从 97% 到 100%，即使在碳青霉烯酶活性水平非常低的情况下也是如此。这些可能会导致抗生素的紧急升级，与等待抗菌谱相比，会增加几个小时到几天的时间。在抗菌药物管理 (AMS) 计划中使用时，它们可能有助于避免在经验性治疗方案中过度使用新型 β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂 (BL/BLI)。可以（并且应该）在ADE中谨慎地使用它们，因为临床证据才刚刚出现 。
2.2. 如何处理培养结果
疑似然后确诊 BSI 的患者需要至少每天检查一次微生物学结果。抗菌药物治疗必须在分子活性方面针对病原体，在感染源有足够的穿透力和足够的剂量，尽可能早，在整个治疗期间，不超过所需的持续时间。与微生物实验室的有效沟通至关重要。在我们的实践中，我们会在上午和下午的轮次中检查结果，当他们有阳性 BC 或任何显著结果时，实验室几乎会立即给我们打电话。抗菌药物管理计划和预定的传染病轮次有助于确保不会错过任何优化治疗的机会。
实验室最初通报 BC 和革兰氏染色阳性结果可能是抗菌药物开始使用或升级的时间。病原体的鉴定会在几小时到一天后进行，并且可能包括有关耐药机制的信息，具体取决于实验室技术的可用性。最后，我们将收到已鉴定病原体的抗菌谱和最终确认。在每个步骤中，我们都确保所给予的治疗涵盖了致病病原体。有了最终的微生物学结果，我们对抗菌药物方案进行了明确的调整，包括决定治疗的持续时间。
抗菌药物降级 (ADE) 包括 (i) 用临床范围较窄或假定的生态影响较低的药物替代广谱抗菌药物，或 (ii) 停止抗菌组合的某个成分 。它是减少广谱抗菌药物暴露和防止出现抗菌素耐药性的重要工具。抗菌药物降级已经证明了患者级别的安全性，荟萃分析表明接受 ADE 的患者的结果有所改善 。血流感染是非常具体的，因为致病病原体是确定的，这使得它们成为 ADE 的完美目标。一些来源，如腹膜炎或深部脓肿可能是多种微生物，有时表明对一些疑似但未生长的病原体保持更广泛的覆盖。在几乎所有其他情况下，我们可以安全地选择能够从源头上为引起 BSI 的病原体提供最充分的治疗，同时具有最低的生态影响的分子。重要的是，除了特定的广泛耐药 (XDR) 病原体外，继续联合治疗 GNB 感染没有任何益处 。
2.2.1. 特定病原体
虽然 ADE 和窄谱抗菌药物可以很容易地推荐给易感微生物的治疗，但全球不断增加的抗菌素耐药性 (AMR) 使抗菌药物管理变得非常复杂，如下面的例子中详述。
产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌
诱导型产 AmpC 肠杆菌
耐碳青霉烯类肠杆菌
耐碳青霉烯类肠杆菌 (CRE) 的定义是对至少一种碳青霉烯类耐药。这可能是由于产生碳青霉烯酶，例如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPC)、苯唑西林酶 (例如，OXA-48) 和金属-β-内酰胺酶 (MBL)（例如，新德里金属-β-内酰胺酶） ，或其他机制的组合，例如限制抗菌药物进入与其他β-内酰胺酶产生上调相关的细菌的孔蛋白基因突变。
最近，旧 β-内酰胺与新 BLI 和新型头孢菌素的组合已专门用于 CRE 的管理。CAZ-AVI 中的 Avibactam 靶向抑制 KPC 和 OXA-48 碳青霉烯酶。它对 MBL 无效。一项针对 137 名 CRE 感染患者的队列研究显示，头孢他啶-阿维巴坦有效。与多粘菌素相比，CAZ-AVI 治疗加权的逆概率 (IPTW) 调整后的更好结果概率为 64% 。虽然迄今为止还没有随机对照试验 (RCT)，但这些结果与其他比较 CAZ-AVI 与其他抗菌药物的研究一致 。
美罗培南-vaborbactam 针对 KPCs，但对 OXA-48 和 MBLs 无效。在一项针对最佳可用治疗 (BAT) 的 77 名患者的 3 期 RCT 中对其进行了研究。44 名患者已确诊 CRE 感染。在该亚群中，美罗培南-vaborbactam 与治愈率提高相关（59.4% 对 26.7%，p = 0.002）和死亡率降低（15.6% 对 33.3%，p=0.2）。
头孢地洛的证据较少，头孢菌素是一种在体外对包括 MBL 在内的所有 CPE 有活性的铁载体头孢菌素。CREDIBLE-CR RCT 包括 118 名基线 CR-GNB 患者（46%鲍曼不动杆菌、33%肺炎克雷伯菌和 19%铜绿假单胞菌），比较了头孢地洛和 BAT 用于 CR-GNB。头孢地洛组的死亡率更高（24.8% vs. 18.4%）。亚组分析显示，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)患者死亡率较高，但 CRE 患者死亡率较高。在比较头孢地洛与 BAT 时，CRE 亚组的临床治愈率为 66% 对 45%，MBL 亚组的临床治愈率为 75% 对 29%。Aztreonam-avibactam 是一种非常有前景的组合，对包括 MBL 在内的多种碳青霉烯酶具有强效活性。不幸的是，它还不能用于广泛的临床应用。一些对头孢他啶、CAZ-AVI 和其他 BL/BLI 耐药的 MBL 在体外对头孢他啶-阿维巴坦-氨曲南的组合仍然敏感。在一项对 102 名产生 MBL 的 CRE BSI 患者进行的观察性研究中，这种治疗与 30 天的道德较低独立相关，并且与头孢地洛一起，可能是 MBL 生产者唯一可用的治疗选择之一 。
鉴于每种抗菌剂的特定活性，有效的 AMS 和使用表型测试来确定每种耐药机制的存在对于管理 ICU 中的 CRE BSI 很重要。
对于对 BL/BLI 敏感的 CRE 菌株，没有迹象表明在联合治疗中添加第二种抗菌药物，如果开始使用，我们建议使用 ADE。最近一项对 577 名产生 KPC 的肺炎克雷伯菌(KPC-Kp) 患者进行的倾向匹配队列研究显示，接受 CAZ-AVI 联合治疗与 CAZ-AVI 单药治疗相比没有获益 。这与在新一代 BL/BLI 出现之前发表的研究形成对比。
INCREMENT 队列显示，在 CRE-BSI 患者的高死亡率风险层中，联合治疗与较低的死亡风险之间存在独立关联 。当多粘菌素和替加环素等抗菌药物被用作关键抗生素时，仍建议联合治疗 。
耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌
耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和其他不动杆菌属。对碳青霉烯类耐药的治疗选择非常有限，因此治疗失败和死亡的风险很高。这是由于多种机制的共同共存，这些机制赋予了对大多数或所有抗菌药物类别的联合耐药性。此外，新型 BL/BLI 组合的功效令人失望。Vaborbactam 不会恢复美罗培南对 CRAB 的活性。Relebactam 不会提高亚胺培南的活性。注意到 CAZ-AVI 不适用于 CRAB，我们参考了 2012-13 年对 71 家美国医院的一项研究，发现 ICU 分离物中高达 73.6% 的 CRAB 对 CAZ-AVI 具有抗药性。
这种病原体仍然是少数几个适应症之一，在这些适应症中，可能需要在治疗期间或至少在临床改善之前继续联合治疗。组合应包括可用的体外活性药物。鉴于治疗选择的缺乏，已经测试了多种组合。一项多中心 RCT 比较了单独使用粘菌素或与美罗培南联合使用（均以高剂量给药），发现在临床失败或 28 天死亡率方面没有差异 ，不支持将美罗培南联合多粘菌素中用于 CRAB。舒巴坦对不动杆菌具有特定的内在抗生素活性sp。对于易感分离株，氨苄西林-舒巴坦作为联合方案的关键抗菌药物是首选。然而，这些菌株变得稀有，多粘菌素通常是少数可用的选择之一。多粘菌素 B 被推荐用于全身感染，因为它具有更好的药代动力学 (PK) 特性和比多粘菌素甲磺酸 (CMS) 更小的肾毒性，后者是尿源的首选。鉴于其狭窄的治疗指数，应遵循最新指南中的剂量建议。如果使用替加环素，则应作为联合用药的一部分，因为其临床疗效仍有争议，且其 PK 曲线不利，尤其是在血液和肺组织中 。必须谨慎使用高剂量方案（200 mg 负荷，然后 100 mg 12 小时），并且由于凝血病的时间依赖性相关风险和剂量依赖性胃肠道副作用，必须监测纤维蛋白原水平 . 舒巴坦作为对氨苄西林-舒巴坦不敏感菌株的严重感染的联合治疗的一部分，可能会被考虑使用，因为它具有使改变的青霉素结合蛋白靶点饱和的能力。
金黄色葡萄球菌和 MRSA
金黄色葡萄球菌具有引起 HA-BSI 的倾向，这是医疗和外科手术或血管内导管的并发症。它经常导致复杂的感染，播种到脓肿、骨关节感染和心内膜炎，因此，通常需要延长抗生素的使用时间。金黄色葡萄球菌可能对甲氧西林和许多其他 β-内酰胺类抗生素 (MSSA) 敏感，或者对几乎所有的 MRSA 类耐药。较新的头孢菌素如头孢洛林和头孢托比普罗具有特异性的抗 MRSA 活性。MSSA 的治疗标准是窄谱抗葡萄球菌 β-内酰胺，如氟氯西林、苯唑西林或第一代头孢菌素，如头孢唑啉。万古霉素单药治疗不如β-内酰胺类药物。在高流行环境中，概率治疗应包括 MSSA 和 MRSA 的最佳覆盖。这可以通过氟氯西林和万古霉素、头孢洛林或达托霉素的组合来实现。必须有一个 ADE 计划，一旦获得抗菌谱，就应该只保留目标抗菌药物。
万古霉素是 MRSA BSI 的一线抗菌药物。美国传染病学会 (IDSA) 指南建议将达托霉素作为万古霉素的一线替代品。不推荐使用利奈唑胺，因为它在 MRSA 导管相关 BSI (CR-BSI) 的 RCT 中未能显示出对万古霉素的优势 。当需要延长治疗时，它可能是口服抗菌治疗的一种选择。在 262 个 MRSA BSI 的倾向匹配队列中，达托霉素与显著降低的临床失败率和 30 天死亡率相关。此外，它比万古霉素引起的 AKI 更少 。然而，达托霉素被肺表面活性剂灭活，限制了其适应症。在治疗过程中出现对达托霉素的耐药性可能导致失败并需要谨慎。据报道，达托霉素联合头孢洛林作为难治性 MRSA BSI 的抢救疗法 。长期以来，人们一直提倡在 MRSA 感染中辅助利福平以降低治疗失败和复发的风险，但最近在大型多中心 RCT 中显示没有益处 。
菌血症持续时间与随后的死亡风险密切相关 。金黄色葡萄球菌需要延长治疗时间，如下所述。持续性 BSI 可能继发于心内膜炎，所有金黄色葡萄球菌BSI 都应进行心脏超声心动图检查。只有在具有特定保护因素的情况下才能避免经食道超声心动图检查。
3.不要忘记感染源控制
在治疗 BSI 时，感染源控制与抗菌药物同样重要。任何脓肿、深部空间感染或感染材料（如血管内导管）的手术或经皮处理是当务之急。在对患有 HA-BSI 的 ICU 患者进行的 EUROBACT 国际队列研究中，未实现感染源控制是第 28 天死亡率的独立预测因素。在一项针对金黄色葡萄球菌BSI的大型多中心观察性研究中，延迟感染源控制与持续性 BSI 相关。在一项针对腹膜炎和感染性休克患者的队列研究中，延迟手术源控制是死亡率的独立预测因素 。在不稳定的患者中，与手术团队的多学科讨论围绕干预的时机和选择展开。通常需要进行损伤控制手术。紧急手术的重要部分，并计划在临床稳定后 24-48 小时后再次手术，以进行第二次检查，并在可能的情况下进行解剖重建 。我们必须强调在每次干预时都需要从感染病灶留取标本。4. 优化和给药策略
为了获得最佳临床结果，感染部位需要足够的抗菌药物浓度。初始剂量和/或负荷剂量应全部给予，而不是根据肾功能损害进行调整 。脓毒症会改变亲水分子（β-内酰胺、糖肽和氨基糖苷）的 PK 特性。它们的分布容积 (Vd) 增加，导致给药间隔 (Cmax) 期间的最大血清浓度低于预期 。此外，肾脏清除率 (ARC) 增加，即感染性休克中经常出现的肾血流量增加，导致肾脏排泄的抗菌药物的消除增加。这导致低于预期的血清谷浓度 (Cmin)。相反，肾或肝功能障碍可能会改变抗菌药物的代谢和消除，导致浓度增加和潜在的毒性。肾脏替代疗法 (RRT) 和体外膜肺氧合 (ECMO) 也会影响抗菌药物的 PK，通常以不可预测的方式，并且需要额外的监测 。此外，需要考虑不同的 PD 目标，以确保最大限度地杀死细菌并减少耐药性的出现。如图 2所示，一些抗生素是浓度依赖性的（氨基糖苷类），需要单次每日负荷剂量获得高峰值浓度。β-内酰胺具有浓度和时间依赖性，需要足够的时间使游离未结合药物的最低浓度 ( f Cmin) 高于目标细菌的 MIC ( f Cmin/MIC) 。其他如氟喹诺酮类和万古霉素均具有时间和浓度依赖性，根据 0 至 24 小时的浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度 (AUC0-24/MIC) 的比值进行调整。基于这些 PK/PD 考虑因素和三项 RCT 的荟萃分析表明短期死亡率得到改善 ，现在建议在初始推注剂量后使用延长输注 β-内酰胺类药物。此外，初始给药应遵循为危重患者量身定制的建议（如果有的话），而不是遵循包装说明书（表 3）。
5. 何时以及如何停止治疗
持续性菌血症定义为 2 天或更长时间，尽管使用了活性抗菌药物，但 BC 呈阳性 。对于这些病例，在确保病原体对所施用的抗菌药物不耐药后，我们需要重复临床检查和调查（例如，CT 扫描仪），寻找被遗漏的来源，例如深部脓肿。可能需要进行心脏超声检查以排除心内膜炎。在此阶段可能需要检查/移除所有可疑的血管内管线和材料。对于最初感染源控制不完全的病例，我们建议从治疗所有感染源和脓毒性转移并获得微生物清除和临床改善的时间起，将抗生素的使用时间延长 5-7 天。有些来源需要较长时间的抗菌药物治疗，例如脓胸（4-6 周）、脑脓肿（6-8 周）.
对于某些病原体，需要延长治疗时间。简单的金黄色葡萄球菌BSI 需要 2 周的抗菌药物治疗 。感染源控制不完整或无效或菌血症持续存在的病例需要使用 4 周，有时甚至长达 8 周或更长时间的抗菌药物治疗，尤其是当感染的设备或材料无法移除时 。对于单纯性念珠菌血症，目前的指南建议在第一次阴性 BC 后 14 天进行治疗。对于治疗选择非常有限或使用活性较低的抗菌药物治疗的 XDR 病原体，几乎没有可用数据 。对于那些，在微生物清除和临床改善后，关注最佳感染源控制并继续治疗数天是合理的。
严重的免疫抑制患者值得特别关注。在一项针对患有铜绿假单胞菌BSI 或和/或肺炎的异基因造血细胞移植 (HCT) 受者的队列研究中，治疗持续时间少于 14 天与更多的复发性感染相关。这可能不适用于其他类型的免疫抑制。一项包含 249 例单纯性铜绿假单胞菌BSI的队列研究，其中 65% 的患者受到严重的免疫抑制（3% 的 AIDS，13% 的 HCT，21% 的近期化疗，16% 的第 1 天中性粒细胞减少症，11% 的其他免疫抑制治疗）未显示与较长治疗时间相比，较短治疗时间（9 天对 16 天）的结果有任何差异 。
相反，对于由凝固酶阴性葡萄球菌引起的 CR-BSI，导管拔除后 3 天的非常短的治疗（甚至抗菌药物停药）可能就足够了，这凸显了个体化治疗持续时间的重要性。
强调，BSI 治疗后发热和持续的血流动力学不稳定也可能是由于其他部位的感染或非感染性原因。对于所有未表现出快速改善的患者或复发性脓毒症患者，在决定继续或升级抗菌药物之前，将这些诊断纳入彻底鉴别是至关重要的。
6.结论
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