(1,3)-β-D-葡聚糖(BDG)对指导ICU的抗真菌治疗无效吗？

在过去的几十年中，重症患者中侵袭性念珠菌病的发病率有所增加，但预后没有改善。危险因素包括较长的住院时间、中心静脉导管等侵入性装置、肠外营养、复杂的消化道手术以及广谱抗生素治疗。欧洲EUCANDICU研究报告了念珠菌血症的30天死亡率为71%，腹腔内念珠菌病为25%。早期开始抗真菌治疗以及充分的感染源控制是降低感染性休克患者死亡率的关键因素之一。但我们在这个问题上做的还远远不够。在一项法国的前瞻性队列研究中，包含835例确诊或疑似侵袭性念珠菌病的危重患者，13%的患者早期进行了适当的抗真菌治疗，35%的患者有治疗的延迟，52%病例不需要该种方式的治疗。重要的是，由于诊断的不确定性，维持不必要的抗真菌治疗的中位数超过10天。这些发现可以用几种方式来解释。血液和无菌部位培养以及目前的诊断金标准都确实受到敏感性差和延迟时间长的限制。预防性抗真菌治疗主要用于手术，尽管降低了继发性侵袭性念珠菌病的发病率，但并没有降低免疫功能正常患者的死亡率。同样，即使是重症监护室(ICU)获得性脓毒症，多个念珠菌定植和多个器官衰竭的患者，也还不能证明经验性抗真菌治疗对生存有益。

(1,3)-β-d-葡聚糖(BDG)是大多数真菌的细胞壁多糖成分，在组织受到侵袭的过程中释放到血液中。它被广泛纳入许多ICU环境中侵袭性念珠菌病的诊断策略，综合敏感性较高74-86%，但特异性较差，约为49-71%。已经有报道指出了导致假阳性结果的多种原因。它的特异性在与其他念珠菌特异性生物标志物如甘露聚糖或白色念珠菌胚管特异性抗体等结合后可以得到进一步的优化。尽管最近有相互矛盾的证据，但也有人建议以连续两次阳性检测或更高的临界值（而不是80pg/ml）来提高特异性。当预检概率较低（<5%）时，BDG低于80pg/ml有较好的阴性预测值，可用于排除诊断。然而，根据贝叶斯定理，在患病率为5%的情况下，即使敏感性为86%，特异性为71%，BDG对侵袭性念珠菌病的阳性预测值也将低至13.5%。因此，不建议危重患者采用BDG驱动的预防性治疗。到目前为止，一些临床研究未能证明其有益的效果，但一致报告了过度不必要的抗真菌药物的使用。人们担心这种策略的成本效益和对真菌生态的影响。然而，这些研究存在相当大的异质性和许多方法上的问题，并且包括了没有充分选择的ICU人群，他们患侵袭性念珠菌病的风险很低，或者没有持续严重感染的迹象。

在本期重症监护医学杂志中，Bloos等人发表了CandiSep多中心随机对照试验的结果，旨在评估BDG指导的早期抗真菌治疗对降低有侵袭性念珠菌病风险的脓毒症患者死亡率的效果。在两组中，处理标准被定义为培养驱动的靶向抗真菌治疗，而不鼓励经验性治疗。此外，在BDG组中，需要每隔24小时进行两次BDG阳性检测（≥80pg/ml）才能开始和继续抗真菌治疗。从ICU入院的中位时间不到1天的患者中纳入339名患者。最近的腹部手术是侵袭性念珠菌病最常见的危险因素。90%的患者出现感染性休克，超过60%的患者因为腹部的病变而出现了败血症。14%的人群在入组后96小时内诊断出侵袭性念珠菌病。BDG组49%的患者在同一时间窗接受了抗真菌药物治疗，而对照组为6%。尽管BDG组开始抗真菌治疗的时间较短，但与对照组相比，28天全因死亡率并未改善（分别为34%和31%，p= 0.53）。没有一个预定义的亚组显示出有利于BDG组的生存获益。

迄今为止，尚缺乏大规模随机对照临床试验来阐明BDG在ICU中的临床效用。作者将这一优先领域的工作向前推进是值得庆贺的。CandiSep研究未能证明BDG指导对脓毒症重症患者早期开始抗真菌治疗的生存率有任何益处，其代价是大量过度使用抗真菌药物。在侵袭性念珠菌病的低到中等患病率（低于15%）情况下，BDG的阳性预测值确实非常低。在ICU环境中，在没有任何真菌学证明的情况下，三分之二的病例已经开出了全身性抗真菌药物的治疗。推广BDG指南将使不太可能患有侵袭性念珠菌病的患者的不适当抗真菌治疗呈指数级恶化。

这是否意味着我们应该放弃对疑似侵袭性念珠菌病的ICU患者的BDG指导治疗？CandiSep研究有重大的局限性，排除了任何明确的反应。只有15%的筛选人群被纳入。目前存在大量的方案偏差，这些偏差主要是关于BDG组的抗真菌治疗持续时间和对照组的经验性治疗的开始时间。然而，然而，每项协议分析与意向治疗人群的结果一致。最后，尽管纳入标准合理，但念珠菌定植率、侵袭性念珠菌病患病率和纳入人群的死亡率均低于预期。一种解释可能是在诊断为侵袭性念珠菌病的患者中，与念珠菌血症相比，ICU获得性脓毒症的发生率较低，以及腹腔内念珠菌病的比例较高。BDG诊断侵袭性念珠菌病的敏感性低的惊人（54%），可能一部分原因是腹腔内念珠菌病患者的高发病率，在这些患者中BDG的诊断准确性可能比在念珠菌血症中更差。

BDG不应用于指导侵袭性念珠菌病风险低至中等的危重患者的抗真菌治疗。需要进一步的研究来更好地描述侵袭性念珠菌病高风险患者的临床数据、生物标志物和免疫状态。在我们等待的同时，作为抗真菌管理干预措施的一部分，BDG驱动的早期停止经验性抗真菌治疗是一种具有良好前景的可选方法。目前正在一项多中心随机对照试验中进行评估（NCT03538912）。

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