严重真菌感染中足够的疗程（综述）
严重真菌感染中足够的疗程
重症医学重症行者翻译组 楼晓伟 译 张美齐 校
目的
强调感染侵袭性真菌病(IFD)患者的抗真菌治疗足够疗程的最新研究。
最近的发现
大量已发表的数据表明，在某种程度上，对确诊IFD的患者进行抗真菌治疗没有额外的临床获益。此外，长期使用抗真菌药物可能与药物毒副作用风险增加有关，也可使抗真菌药物产生耐药性或增加不必要的医疗费用。最近的数据表明，在充分的初始抗真菌治疗和充分的感染源控制的情况下，应考虑采用新的分层方法，将临床判断、生物标记和微生物根除结合起来，作为目前世界范围内采用的“一刀切”治疗时间的替代方案。
总结
抗真菌治疗的最佳持续时间仍然是一个未解决的问题，这取决于诸多关键因素，包括宿主、病原菌及其微生物的根除、初始抗真菌治疗的适应和感染源的及时控制。一般来说，许多侵入性念珠菌病患者可以用2周疗程的抗真菌治疗。侵袭性曲霉病患者通常需要更长时间的抗真菌持续时间(6周或更长)。
相关阅读：
前言
在过去的几年中，特别强调IFD进行充分抗真菌治疗的早期管理，主要是确保使用抗菌谱、剂量和时间各方面最佳的药物。相反，决定大多数患者抗真菌暴露的抗真菌治疗总时间则较少得到关注。值得注意的是，这个被遗忘的方面导致了即使在抗真菌方面的有长期经验管理中心,也有高达45%的处方在疗程方面是不够的，或持续超出了推荐的抗真菌治疗国际指导方针(甚至超过2或3周)。
最佳的抗真菌治疗时间是最重要的，有几个原因：
1、抗真菌药物实施后在某种程度上没有额外的临床益处。
2. 副作用和毒性通常与使用抗真菌的总时间有关。
3.耐药性的出现和医疗费用的不合理增加是避免不必要较长持续时间的抗真菌药物的另外两个迫切的原因。
在这里，我们通过在患者最常见的侵袭性真菌感染：侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病。来回顾关于抗真菌治疗适宜持续时间的最新信息。
决定抗真菌治疗持续时间的关键因素
理论上，抗真菌治疗的最佳持续时间应与达到最大效果所需的暴露时间相对应，同时减少副作用和不必要的费用。虽然很难定义一个病人的最佳持续时间，但有一些需要考虑的因素。首先明确的是只有侵袭性念珠球菌感染的患者在抗真菌治疗中有获益。虽然这众所周知，但因为害怕感染可能威胁生命，许多住院病人接受经验性的抗真菌治疗。尽管经验性的方法在感染性休克及具有感染念珠球菌高危因素的重症患者中能得到证实，但在没有临床反应、培养和其他感染指标均阴性的情况下，抗真菌治疗不应超过3 - 5天。
一旦确诊为侵入性念珠菌病，抗真菌的最佳持续时间将受以下几个要素影响：宿主、病原菌及其微生物的根除、初始抗真菌治疗的适应和感染源的及时控制。
患者的潜在疾病和感染的易感条件可能是确定侵入性念珠菌病患者抗真菌治疗的适当持续时间的重要决定因素。比如，与免疫功能正常的宿主比较，长期嗜中性白血球减少症的血液病患者需要更长的持续时间，因为与较少的并发症和复发有关。此外，病原的特征，如菌种(白色念珠菌或耳念珠菌与副假丝酵母菌)、毒力、敏感性、生物膜的形成能力、接种量可能决定宿主对治疗的反应，从而影响抗真菌治疗的持续时间。
抗真菌治疗的持续时间也会受到治疗因素的影响，包括初始抗真菌药物的种类、用量、给药途径以及在杀真菌的作用机制。例如，初始的抗真菌治疗使用棘球白素，一种具有广谱活性的杀菌剂，与唑类相比具有更高的疗效，并最终成为较短疗程的首选药物。
充分源头控制的目标是迅速减少感染部位的接种细菌，并减少感染传播的风险。传染源控制包括控制侵袭性感染的所有措施(如清创、器械移除、腔室减压)和恢复受感染部位的最佳功能。感染源的充分控制已被证明是微生物根除和预后的主要决定因素，比早期充分的抗真菌治疗更重要。它不应该被认为是“覆盖”的唯一的抗真菌治疗。在这方面，Agnelli等人在最近的一项回顾性研究中调查了成人持续性念珠菌感染的原因。研究发现与持续性感染相关的唯一独立因素(从产生相同念珠菌的第一次血液培养中获得至少5天的持续性血液培养)会有先前未控制的感染来源，如血栓性静脉炎或心内膜炎。因此，控制传染源的措施效果越差，抗真菌治疗的时间越长。
侵袭性念珠菌病的适当治疗时间
侵入性念珠菌病的最佳抗真菌治疗仍未清楚。目前尚无专门针对这一问题的随机对照试验(RCT)。关于念珠菌病，欧洲临床微生物传染性疾病学会(ESCMID)和美国传染性疾病协会(IDSA)的指南建议抗真菌治疗直至检查血中无念珠菌转移后至少2周。这一建议主要是基于几项研究的结果，在这些研究中，这一规则已被成功地和普遍地应用。此外，指南也认为并发症的高发以及复发与念珠菌血流感染(BSI) 相关。
对于有转移性的念珠菌或其他类型的侵袭性念珠菌病（如腹腔内念珠菌病、感染性心内膜炎或肝性念珠菌病），推荐的抗真菌治疗时间非常广泛，从两周到终身的治疗，这取决于感染的类型，临床反应以及感染源的合理控制。
优化侵袭性念珠菌病患者治疗时间的策略
近年来，多项研究表明，对于腹腔内感染、呼吸机相关性肺炎或血流感染在内的重症住院患者，个体化抗生素疗程是安全的。考虑到细菌性疾病的总体趋势，我们认为可能是时候开始考虑对IFD患者进行个体化治疗了。因此，将临床判断、生物标记和微生物根除相结合的新分层方法应该被确定为目前世界范围内使用的“一刀切”疗法的替代方案。
据我们所知，支持个体化治疗侵袭性念珠菌病的主要证据来自20多年前由Fichtenbaum等人进行的一项初步研究。在这项研究中，作者设计了一种根据随访血培养阳性来区分念珠菌病患者的策略:有记录的阳性血培养为1天或1天以下的患者接受两性霉素B短期疗程(5 ~ 7天;与1天以上阳性培养的患者相比，接受两性霉素B治疗的时间更长(14~ 21天;PC组)。皮下注射组临床治愈率为93%(无复发;中位随访272天)，相比之下，PC组为83%(1例复发，4.2%)。尽管在接下来的几年中没有对这一概念进行前瞻性验证，但这项初步研究的结果表明，念珠菌患者可以根据血培养阳性的持续时间采取个体化的治疗。
最近，1,3葡萄糖(BDG)或T2念珠菌核磁共振(T2MR)也被认为是识别患者抗真菌药物疗程较短或较长的有用工具。近期在关于病程中至少有两种BDGs的念球菌病患者的回顾性队列研究中，Agnelli等提出一种有趣的潜在制定抗真菌治疗持续时间的方法。在这个研究中，超过17.6%的念珠菌病成人在其念珠菌感染期间BDGs持续呈阴性。当和至少有一个BDG阳性的患者相比，BDG阴性的患者不太可能出现三组血培养念球菌阳性的情况(15.4%/ 45.1%, P=0.005)，也不存在严重的临床表现【Pitt评分中位数: 0 (0，1) /1 (0， 2)， P 0.039】。尽管两组患者均接受了适当的治疗(96.2%/93.4%，P=0.599)，在第一次后续血培养中，BDG阴性的患者有更高的微生物清除率(92.3%/ 69.7%, P=0.005)，念珠菌引起的并发症更少(7.7%/33.6%, P=0.008),较低的30天死亡率(3.8 %/23.8%,P=0.004)，更少的住院时间（天）[34 (18，55) /51(35，91), P=0.003].通过这个研究，作者推测持续BDGs阳性可能是念珠菌病成人预后良好的潜在标志，可能提示轻型或暂时型的念珠菌病中的一种。因此，他们认为，持续BDG阴性可能是一种可以更好地确定哪些患者受益于较短的抗真菌治疗时间的方法。虽然这种方法特别有意思，但还需要进一步行前瞻性研究来证实这一假设。
在另一项多中心前瞻性研究中，随访T2MR与血培养或BDG在预测复杂念珠菌病BSI（当念珠菌感染引起败血症转移或者是病人死亡的原因定义为“复杂的”，）中哪些人可能需要较长时间的治疗的作用进行了比较。本研究纳入27例患者，其中9例(30%)有复杂念珠菌病。血培养持续阳性，T2MR和BDG对复杂念珠菌病的预测敏感性分别为44.4%，100%，100%特异性分别为76.1%，76.1%，38.9%。阳性预测值44.4%，64.2%，40.9%及阴性预测值76.1%，100%，100%。在多因素分析中，T2MR阳性，并发念珠菌病的风险增加近37倍。作者总结，与血培养或BDG相比，T2MR可能是复杂感染的良好标志，它能潜在说明影响念珠菌患者抗真菌治疗时间。然而，对于这种方法，在改变目前的临床实践之前，还需要未来的前瞻性RCT研究。表1总结了需要优化侵袭性念珠菌病患者抗真菌治疗时间的研究的简要观点。
侵袭性曲霉病适当的治疗时间
根据IDSA2016侵袭性肺曲霉病（IPA）的治疗，作为最常见的侵袭性曲霉菌病，应至少持续6-12周，这个时间取决于疾病的部位、免疫抑制的持续时间和程度，以及疾病改善的情况。这一建议是强有力的，但仍然是基于低质量的证据。更详细的是，在评估伏立康唑和去氧胆酸脂质体两性霉素B在血液病或正在进行造血干细胞移植的患者治疗的RCT研究中，最终在接受唑类药物治疗的患者中显示出更好的疗效和较高的生存率，伏立康唑治疗的中位时间为77天(11周)。在另一项RCT中，证实了伏立康唑对比依沙弗康唑的非劣效性，它最大允许治疗时间为84天(12周)。依沙弗康唑和伏立康唑治疗的中位时间分别为45天和47天（既两组都是6-7周）。欧洲ESCMID的指南也与IDSA指南类似，以及欧洲呼吸学会建议，持续治疗时间应取决于患者免疫状况和对治疗的反应。随着我们进入个性化医疗时代，基于疾病改善/进展的实验室和放射学标记这些表明，我们的努力应该更多地指向IPA治疗时间的个体化。在这方面，计算机断层扫描(CT)的连续评估已经普遍使用，病变的改善被认为是改善的指示(尽管虽然应该考虑到，在中性粒细胞减少的患者中病变可能随着粒细胞恢复而增加)。值得注意的是，CT检查的频率并没有标准化，但从个性化医学的角度来看，这并不是一件坏事。实际上，考虑到特定患者后续CT扫描中影像学病变改善的速度，影像学随访也可能是个体化的。然而，一个重大局限性是在血液病患者中常见的典型肺部病变(如晕圈征、新月征/空腔)在非中性粒细胞减少、侵袭性曲霉菌病的危重患者中并不常见。此外，在这一人群中，非特异性病变由其他伴随感染或非感染过程引起的情况并不少见，这可能会妨碍对疾病进展和对治疗的反应的评估。
关于实验室预后标志物，血清半乳甘露聚糖(GM)试验已被提出作为评估治疗反应的一种可能的方法，但它们仍然缺乏验证。另外一个问题是非嗜中性粒细胞减少的IPA危重症患者中GM常常呈阴性。此外，GM试验对危重患者IPA诊断的敏感性经常小于50%，可能有流感的IPA患者除外，据报道其敏感性高达78%。在非中性粒细胞减少人群中GM试验的敏感性，支气管肺泡灌洗液要高于血清，但其在监测治疗反应中的作用尚不清楚。此外，BDG在IPA危重患者中缺乏特异性。
在评估影像学和实验室标记物对IPA治疗时间的影响时，另一个重要的限制是在重症监护室中非中性粒细胞缺乏的侵袭性曲霉病患者缺乏一个标准化定义。事实上，尽管AspICU算法在增加ICU呼吸道培养阳性患者的IPA检测方面取得了重要进展，但在ICU的研究中仍有必要进一步努力以减少IPA定义的多面性。因为，反过来，这也可能混淆了指导治疗时间的一系列影像学或生物标记测量的评估。值得注意的是，“可能”ICU患者IPA的定义最终没有包括在EORTC和MSGERC的IFD定义的最新版本。这是由于在这一特殊人群中，对可能的疾病诊断的确定性程度不够。在EORTC/MSGERC倡议中制定ICU定义过程中遇到的困难仍然是促进设计其他项目以专门解决目前正在进行的ICU中IFD标准化定义发展的重要建设性基础（FUNDICU倡议）。最后，对于气管支气管曲霉菌病，推荐的IPA以外的侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗持续时间至少为3个月（或直至完全消退），而对于其他形式的侵袭性曲霉菌病，除了个性化评估疗效外，没有其他建议，终身抑制治疗在某些情况下也被采取。
总的来说，危重患者的侵袭性曲霉菌病患者与侵袭性念珠菌病患者类似，当然也需要个性化的治疗时间。然而，为了最大限度地提高疗效和降低毒性(即在所有适当的病例中)，仍需要更好地了解治疗期间的影像学和生物标志物动力学，以及它们与ICU病人良好反应的相关性。此外，不仅需要进一步研究GM和BDG的对预后预测作用，还需要进一步研究分子学方法(如序列定量曲霉聚合酶链反应)的对预后预测作用。非常重要的是，所有这些都不能与侵袭性曲霉病的正确标准区分开来，这是指导对ICU患者进行侵袭性曲霉菌病治疗的适当和可比研究的基础。一个简要对需要优化非中性粒细胞减少的侵袭性曲霉病危重患者的抗真菌治疗时间的总结见表2。
总结
总之，我们试图评估当前可用的证据，评估当前关于IFD患者的抗真菌治疗时间是否足够的现有证据。根据目前相关研究的数据，对于侵袭性念珠菌病的感染(例如，无转移性并发症的念珠菌病或经充分源头控制的腹腔内念珠菌病)，2周的治疗似乎对大多数患者是有效的。对于复杂念珠菌病或感染性心内膜炎以及侵袭性曲霉菌病的患者，较长的抗真菌疗程是合适的(至少6周)。患者的临床和微生物学反应是重要的参数，在决定停止治疗之前，应始终考虑。
我们预计，在未来几年，将更多的注意力集中于需要一种有效的策略，结合微生物学和临床标准，确定用于不同类型IFDs患者的抗真菌药物的最短可能疗程。