阿奇霉素在呼吸系统疾病中的免疫调节指征：写给临床医生的简要综述
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摘要
阿奇霉素具有很好的抑菌活性。但是，它也具有强大的免疫调节作用，且业已被证明对多种慢性疾病有益。这种作用导致急性期促炎细胞因子的生成减少，并在后期促进慢性炎症的消退。具体而言，阿奇霉素对气道上皮细胞具有直接活性，以维持其功能并减少粘液分泌。这些特征促使阿奇霉素在各种慢性肺部疾病的治疗中的应用，包括慢性阻塞性肺疾病，囊性肺纤维化（CF），非囊性肺纤维化支气管扩张，闭塞性细支气管炎综合征，弥漫性泛细支气管炎和哮喘。在这篇综述中，我们提供了支持阿奇霉素在这些情况下的作用的证据，重点是执业医师的临床方面。
1.介绍
大环内酯类抗生素因其良好的口服有效性以及对多种革兰氏阳性和阴性肺部病原体的广泛活性而被广泛用于各种呼吸道病原体。大环内酯类药物在非抗生素用途方面的兴趣始于1980年代的弥漫性泛细支气管炎治疗，此后逐渐发展为包括多种慢性呼吸道疾病。在研究红霉素在弥漫性泛细支气管炎中的应用时发现，某些大环内酯类具有免疫调节功能，与气道分泌减少和促炎细胞因子的产生减少有关。当前大环内酯类药物的免疫调节作用的研究重点已转移到阿奇霉素，阿奇霉素广泛用于各种适应症，并且具有较好的副作用（表1）。这篇综述的目的是检查在多种慢性肺部疾病[例如弥漫性细支气管炎，囊性肺纤维化（CF），非囊性肺纤维化支气管扩张，慢性阻塞性肺病（COPD），哮喘]中使用阿奇霉素进行免疫调节的临床指征，以及移植后细支气管炎闭式综合症（BOS）。将针对每种情况对风险和收益进行审查，并且审查者将了解有关阿奇霉素免疫调节使用的当前临床实践。
2.作用机制
2.1. 抗生素作用
大环内酯类抗生素（如阿奇霉素）通过干扰抑制蛋白质合成而具有抑菌活性50S大核糖体亚基的合成和随后蛋白质合成的中断。阿奇霉素是大环内酯类药物中的佼佼者，因为它缺乏对CYP3A4的抑制作用，并具有较高的细胞蓄积浓度，尤其在吞噬细胞中，阿奇霉素的蓄积浓度是血清中的200倍。随后，将高浓度的阿奇霉素靶向输送至感染和炎症部位。最后，阿奇霉素通过削弱群体感应信号来减少细菌如铜绿假单胞菌的生物膜的生长。
2.2. 免疫调节功能
阿奇霉素除了具有简单的抑菌功能外，还具有研究充分的免疫调节活性（图1）。这些作用可表述为抑制炎症的急性期和缓解慢性炎症的后期。在急性期，已显示使用阿奇霉素可减少促炎细胞因子（例如IL-8，GM-CSF，IL-6，MMP和TNF-α）的产生。这些细胞因子可将中性粒细胞，巨噬细胞以及其他吞噬细胞通过信号发送至炎症部位。在晚期，已显示阿奇霉素可减少中性粒细胞杀伤周期的氧化爆发，并促进中性粒细胞凋亡。在Murphy等人的研究中，阿奇霉素减少了肺泡巨噬细胞脂多糖活化后的T1辅助细胞（Th-1）反应，主要是通过调节已描述的促炎细胞因子信号。这种作用可以改变炎症环境，促进Th-2细胞的抗炎表型，从而促进炎症反应的愈合和修复。阿奇霉素在该过程中的作用可以通过抑制转录因子核因子-κB来解释，后者可激活包括IL-8在内的很多促炎性细胞因子的转录。因此，阿奇霉素治疗的很多免疫调节作用可减少急性炎症并促进远期愈合和修复。
2.3. 临床效果
了解受阿奇霉素影响的生化过程揭示了其在临床中的用途。阿奇霉素在许多器官系统中都有作用，但其在肺部疾病中的使用已得到很好的阐述。阿奇霉素直接作用于气道上皮细胞，以减少气道分泌，减少粘液形成并增加气道上皮的完整性。阿奇霉素也已经在几种以慢性炎症为特征的肺部疾病中进行了研究。COPD就是一种这样的疾病，阿奇霉素对其产生了一些影响。来自已经使用了阿奇霉素治疗的COPD患者痰标本的细胞显示出能够降低促炎细胞因子的释放，以及凋亡的多形核糖体细胞的改善的肺泡吞噬作用，从而促进炎症消退。以类似的方式，阿奇霉素彻底改变了弥漫性泛细支气管炎的治疗方法，并在闭塞性毛细支气管炎综合征的治疗中显示出希望。囊性肺纤维化气道上皮细胞的特点是IL-8的浓度更高，对细菌的反应增强，使其成为阿奇霉素治疗的主要靶点，而且阿奇霉素确实对囊性肺纤维化患者也有好处。在其他支气管疾病中，阿奇霉素在减少生物膜生长方面具有特殊作用，可能是由群体感应蛋白的中断介导的。减少急性炎症，促进愈合和修复的免疫调节作用，再加上减少粘液分泌和增加气道上皮完整性的肺部作用，共同说明了所观察到的各种益处的基础。
3. 特定疾病适应症
3.1. 囊性肺纤维化
囊性肺纤维化是一种以症候群为特征的疾病，但上下呼吸道的受累对患者的生活质量和生存影响最大。据推测，反复的呼吸道感染和粘膜纤毛清除受损会导致囊性肺纤维化的慢性炎症。痰液生物标志物在囊性肺纤维化中显示出嗜中性粒细胞占优势，并且观察到的肺功能下降可能是由于嗜中性粒细胞促进的促炎细胞因子和炎症细胞的募集。铜绿假单胞菌是囊性肺纤维化后期的常见病原体，它通过改变细胞的通透性和分泌粘蛋白和其他几种促炎性细胞因子而发挥其毒性作用。铜绿假单胞菌通过生物膜的生长来适应囊性肺纤维化的恶劣环境，而且这种生物膜很难用抗生素予以根除。
阿奇霉素的免疫调节特性使其成为囊性肺纤维化的主要治疗方法。在铜绿假单胞菌感染的情况下，阿奇霉素可减少粘蛋白分泌和生物膜形成，并增加铜绿假单胞菌对其他抗生素的敏感性。此外，最近的一项Cochrane综述确定了五项研究，其中包括549例患者，这些研究表明阿奇霉素治疗与安慰剂的治疗表明FEV1有所改善（6个月的平均差异为3.97％，95％CI：1.74-6.19）。在一项研究中，FEV1的这种差异（一秒钟用力呼气量）相当于在6个月时用阿奇霉素治疗可以改善0.097 L。在这些研究中，患者的肺部恶化几乎没有对照组的两倍（OR 1.96，95％CI：1.15-3.33）。该评价中包括的大多数研究中使用了每周三次的阿奇霉素给药方案，其中<40 kg的个体接受250 mg，> 40 kg的个体接受500 mg。较重的铜绿假单胞菌感染重症患者不仅受益，未感染铜绿假单胞菌的囊性肺纤维化患者病情加重情况降低，抗生素的使用减少，体重增加。长期使用阿奇霉素治疗尚未被证明是有益的。实际上，在Samson等人进行的研究中，超过12个月的治疗效果开始下降，而在36个月的治疗中，FEV1的恶化和改善率与治疗前水平相似。但囊性肺纤维化基金会的当前实践建议主张对≥6岁或以上并持续存在铜绿假单胞菌（气道培养阳性）的囊性肺纤维化患者长期使用阿奇霉素，以改善肺功能并能减少病情加重（证据水平-合理）。
3.2. 弥漫性泛细支气管炎
弥漫性泛细支气管炎是以支气管炎和慢性鼻窦炎为特征的疾病。它主要见于亚裔人种，在其他种族的患者中很少报道。如果没有适当的治疗，这种疾病是致命的。弥漫性泛支气管炎的病因尚不清楚。但遗传因素可能起作用。其特征是淋巴细胞，浆细胞和组织细胞存在慢性炎性浸润，累及所有呼吸细支气管（弥散性）以及细支气管壁和支气管周组织的所有层（泛）。症状包括持续咳嗽，呼吸困难和痰性脓等其他常见的呼吸系统疾病，因此弥漫性泛细支气管炎的诊断基于多种标准，例如胸部X线弥漫性结节性阴影，肺功能，作为FEV1 / FVC（用力肺活量）＜70％，PaO2小于80 mmHg，并且在体检时会发出较粗的爆裂音。尽管某些弥漫性泛细支气管炎病例合并细菌感染，最常见的是铜绿假单胞菌，但即使未从痰标本中培养出细菌，大环内酯类药物也能改善肺功能，这可能是由于药物的免疫调节功能所致。根据评论Lin等人发表的论文中，只有一项使用大环内酯类药物治疗弥漫性泛支气管炎的随机对照试验，由于该研究在设计和参与者数量上均存在局限性，这使得其结果对于制定指南变得不可靠。然而，已有大量病例报告和回顾性研究表明，对于患有弥漫性泛细支气管炎的患者，大环内酯类药物的长期使用率从长期应用大环内酯类药物前的<50％增至长期大环内酯治疗后的> 90％，从而证明了目前推荐长期使用大环内酯类药物的合理性。自Kudoh等人进行回顾性研究以来，大环内酯类药物一直是弥漫性泛细支气管炎治疗的主要手段。研究表明，红霉素治疗与明显的症状改善相关，重要的是使用这种治疗的患者寿命更长。
早期关于大环内酯类药物在弥漫性泛细支气管炎治疗中的益处的研究主要是使用红霉素。但是，鉴于其副作用和每日剂量，人们对阿奇霉素作为一种治疗选择有了更多的兴趣。Hui等人的回顾性研究中指出，在29例使用阿奇霉素500 mg每天至少1年一次的弥漫性泛细支气管炎患者的研究中，有28例通过肺功能检查和CT扫描显示肺功能得到改善。一项针对51例弥漫性泛细支气管炎的大型回顾性研究表明，除了治疗后FEV1和PaO2的统计显着改善外，阿奇霉素的生存率与红霉素相当。因此，我们可以得出结论，基于阿奇霉素的疗效，其副作用较轻和更少的用药频率（每周两次或三次），阿奇霉素是治疗弥漫性泛细支气管炎的合理选择。
3.3. 移植后闭塞性毛细支气管炎综合征
闭塞性毛细支气管炎综合征是在排除传染病因和接受异基因造血干细胞移植或肺移植的患者中，毛细支气管炎的影像学证据的情况下被定义为新的气流受限的疾病。闭塞性毛细支气管炎综合征的特征是小气道炎症和瘢痕形成的组织病理学发现。肺功能检查FEV1/FVC<0.7，FEV1较基础值下降>20%或最佳肺移植后表现。在开始的5年中，几乎一半的肺移植和同种异体的造血干细胞移植的6-20％之后，在慢性移植排斥的情况下发生闭塞性毛细支气管炎综合征。在肺移植患者中，Kingah等人的荟萃分析，描述了总体肺功能的显著改善，平均随访7个月后，FEV1平均增加8.8%（95％CI：5.1%-12.47 P<0.001），综合风险比（HR）为0.25%（95％CI：0.06%-0.56%；p=0.041）。重要的是，结果显示接受阿奇霉素治疗的患者死亡率较低。Corris等人的随机对照研究发现，安慰剂组中有零例患者的FEV1增加高达10％。但有9名阿奇霉素患者的FEV1增加至少10％（p = 0.002）。当前文献支持目前肺移植后使用阿奇霉素（250mg，每周三次）以减少肺功能下降和死亡率的做法。
在同种异体造血干细胞移植患者中，闭塞性毛细支气管炎综合征可表现为慢性移植物抗宿主病（GVHD）的一种形式。人们对阿奇霉素可能在治疗中起什么作用感兴趣，但迄今为止，阿奇霉素的益处仍是坊间传闻。Yadav等人最近的荟萃分析汇总的数据表明，阿奇霉素治疗既没有使FEV1增加30 ml（95％CI：-260-+330 ml；p = 0.82），也没有明显改善FEV1，但也没有增加死亡率。最近，一项对接受以阿奇霉素为基础的方案治疗的闭塞性毛细支气管炎综合征异基因造血干细胞移植患者的分析显示，诊断后FEV1稳定。上面的分析汇总了一些研究的局限性，但总的来说，肺功能的稳定性足以推荐该疗法。直到有进一步的长期研究来测量生活质量，肺功能和结局时，基于阿奇霉素的治疗方案才受到人们的青睐。
3.4. 非囊性肺纤维化支气管扩张
非囊性肺纤维化支气管扩张是一种慢性炎症性肺部疾病，其特征是由于多种原因引起的支气管和细支气管不可逆扩张，包括复发性或陈旧性感染，免疫缺陷，自身免疫性疾病，结缔组织疾病和特发性疾病。重复感染与慢性炎症相关，导致气道扩张，支气管壁增厚和高分辨CT扫描上的粘液堵塞，这是诊断的金标准。虽然几乎所有患者都会出现慢性咳嗽和痰液，但是反复感染细菌会导致肺功能下降和预后不良，尤其是在合并铜绿假单胞菌的情况下。对于非囊性肺纤维化支气管扩张患者，已将许多用于控制囊性肺纤维化的治疗方法用于症状控制，例如吸入重组脱氧核糖核酸酶，高渗盐水，粘液溶解剂，支气管扩张剂和运动。然而，这些都没有被证明能减少病情加重。另一方面，大环内酯类药物在囊性肺纤维化和非囊性肺纤维化支气管扩张中均显示出优势。
非囊性肺纤维化支气管扩张症缺乏临床证明的治疗选择，但两项主要的随机对照试验研究了阿奇霉素在该疾病中的效果，并取得了良好的效果。EMBRACE研究对过去一年中至少有一次肺部加重需要抗生素治疗的患者进行了研究，其结果表明，每周3天服用500 mg阿奇霉素，共6个月，可减轻62％的病情加重率（p <0.0001）。在治疗后的6个月中，这种差异保持了42％的加重率（p <0.0001）。在12个月内需要治疗数（number needed to treat，NNT）以防止一次恶化的人数为5。BAT研究包括了更严重的患者，去年有3例肺部恶化需要抗生素，1例痰培养呈阳性，他们发现，通过连续12个月每天服用250毫克阿奇霉素，防止12个月内一次恶化的需要治疗次数（NNT）可降至3。除了病情恶化的显著减少外，该试验还显示，服用阿奇霉素时，FEV1每3个月增加1.03次（p=.047），生活质量比服用安慰剂的人提高（p=.046），这是圣乔治呼吸问卷[56]衡量的结果。目前的证据表明，在过去一年中至少有一次恶化的非囊性肺纤维化支气管扩张症患者中，阿奇霉素减少了恶化的频率，改善了肺功能，并提高了生活质量。
3.5. 慢性阻塞性肺疾病
COPD是主要的公共卫生问题，其特征是长期存在的肺部炎症。COPD的急性加重（AECOPD）是患者死亡率和医疗保健支出的主要来源。每年，多达三分之一的COPD患者会病情加重，这不仅是患者死亡和生活质量下降的主要原因，而且在治疗COPD的相关费用中所占的比例很大。因此，预防AECOPD至关重要。多项研究表明，预防性使用阿奇霉素可减少AECOPD发作。Ni等人子在最近的荟萃分析中纳入了1614名患者，结果表明，与对照组相比，长期使用大环内酯类药物预防性治疗的患者可显着降低其病情加重（相对危险度[RR] = 0.70；95％CI：0.56-0.87；p <0.01）。
荟萃分析中描述的两项研究中，一项包括年龄在40岁及以上且至少发作一次的患者，另一项包括年龄在18岁以上且至少加重了3次的患者。这两篇论文都显示了阿奇霉素对这些患者人群的益处。与安慰剂相比，阿奇霉素组首次发作的中位时间延长了（266天vs 174天，分别为p <0.01），而且每位患者的发作次数减少了，需要治疗次数（NNT）预防一次发作的中位数为2.86天。即使在 Blasi 等人的研究中，那些需要气管切开术的非常严重的 COPD 患者中，使用了阿奇霉素预防的患者加重情况和住院率均呈下降趋势。重要的是，在这些研究中，每天使用250mg阿奇霉素治疗可在一年的时间内实现效果，这与早期的研究有所不同，早期的研究报告了在预防和评估较短时间疗程方面存在矛盾的结果。总之，对于尽管已经维持了最佳吸入治疗（译者注：比如长期吸入沙美特罗替卡松等治疗）的某些频繁加重的COPD患者，但预防性长期阿奇霉素治疗可能会降低其AECOPD的发作频率。
3.6. 脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
鉴于对阿奇霉素在慢性炎症中作用的广泛研究，人们对研究阿奇霉素在脓毒症和 ARDS 等全身炎症性疾病中的作用越来越感兴趣这也就不足为奇了。脓毒症和 ARDS 都是任何重症监护病房的常见病，对患者来说死亡率很高。它们的特征在于全身受累的炎症机制的主要激活。Walkey等人，证明了在发现急性肺损伤后 24 小时内接受大环内酯类抗生素的患者的死亡率更低（HR = 0.46；95% CI：0.23-0.92；p = 0.028），并且使用机械通气的时间更短（HR = 1.93；95% CI：1.18–3.17；p = .009) 。Kawamura 等人的一项研究也反映了这种效果。他们的研究表明，在脓毒症相关 的ARDS 患者中，使用阿奇霉素与较低的 60 天死亡率和较短的机械通气时间相关。需要进一步的研究来探索阿奇霉素在这些疾病中的作用，并证明所报道的益处是否与其免疫调节特性有关。
3.7. 哮喘
由于哮喘是一种炎症性气道疾病，并且在一些患者中存在非典型病原体感染（如肺炎支原体或肺炎衣原体）慢性感染的证据，因此人们也很有兴趣使用大环内酯类药物治疗哮喘。但对7项研究的荟萃分析未能显示出此目的的益处。最近一项在哮喘标准治疗中添加阿奇霉素的研究没有发现其临床益处。目前，支持在该患者群体中使用阿奇霉素的证据很少。同样，阿奇霉素不推荐用于治疗未确诊或疑似感染的慢性鼻窦炎患者。
3.8. 阿奇霉素的非呼吸道疾病适应症
尽管本综述的重点是阿奇霉素在慢性肺部疾病中的适应症，但值得一提的是，阿奇霉素的抗生素和免疫调节特性在其他几种疾病中也有重要的应用。例如，预防性阿奇霉素的剂量为每周1200 mg，可降低获得性免疫缺陷综合症（HIV）患者感染鸟分枝杆菌复合群的风险。阿奇霉素与红霉素一样，具有相同的胃促动特性，因此非常适合胃轻瘫患者。最后，人们对肺炎衣原体感染与动脉粥样硬化之间的关联以及抗生素治疗预防冠状动脉疾病的潜在作用有着广泛的历史兴趣。在一项大型试验中，使用每周一次的阿奇霉素给药 1 年来检验这个问题，但该治疗方案治与死亡率之间没有显示相关的益处。
4. 阿奇霉素的不良反应及注意事项
长期使用阿奇霉素治疗并非没有缺点。正如预期的那样，细菌耐药性随着长期使用抗生素而显着增加。对6项试验进行荟萃分析，研究阿奇霉素治疗对哮喘、COPD 和囊性肺纤维化等慢性肺病的影响，结果显示治疗组细菌耐药性风险高出 2.6 倍（RR = 2.59；95 % CI：1.294–5.31；p = 0.007) 。在一项针对囊性肺纤维化儿科患者的研究中，在开始阿奇霉素治疗后的第一年，大环内酯类金黄色葡萄球菌耐药菌株增加至83%，第二年增加至97%，第三年增加至100%。此外，非结核分枝杆菌感染风险增加的患者，例如囊性肺纤维化患者，应在开始和长期阿奇霉素治疗期间筛查这些感染，以避免诱导分枝杆菌耐药。鉴于对增加抗生素耐药性的关注，正在开展令人兴奋的新研究，研究具有类似免疫调节特性但没有抗生素活性的阿奇霉素类似物。
不出所料，大环内酯类抗生素常见的副作用通常在长期阿奇霉素治疗中出现。胃肠道不适与大环内酯类药物有着众所周知的关联，并且是参与者不能耐受该药物的一个常见原因。在 Uzun 等人进行的研究中观察到听力下降。在接受阿奇霉素治疗1年的 COPD 患者中，与安慰剂相比（分别为 25% 和 20%，p = 0.04），停药后部分患者听力缓解。
大环内酯类抗生素具有 QTc 延长的已知副作用。尽管最近的报道也肯定阿奇霉素与 QTc 延长有关，但人们认为红霉素和克拉霉素具有更强的副作用。Ray等人，对田纳西州医疗补助计划中的患者进行了一项全面的观察性研究，结果表明服用阿奇霉素的患者发生心血管死亡的可能性是对照组的2-3倍。然而，由于研究人群中合并症的比例很高，这一强大的统计数据受到了许多人的质疑。在随后的研究中，Svanstrom 等人，检查了 18-64 岁的丹麦成年人群，发现与青霉素 V 相比，阿奇霉素治疗的患者心血管死亡风险并没有增加（RR = 0.93；95% CI：0.56-1.55）。这两项研究都缺少对慢性阿奇霉素治疗的心血管风险的回顾，因为在这两种情况下，风险都是在接受 5 天疗程的患者中研究的。需要更多的研究来充分了解与阿奇霉素相关的心血管风险，但似乎对于心血管死亡基线风险较高的患者，应谨慎行事。
阿奇霉素是一种普遍耐受良好的抗生素。但是，考虑到潜在的不利影响，应个体化长期治疗，并权衡潜在的风险。另外，在治疗期间应监测患者是否有上述不良反应。
5.结论
除了抑菌作用外，阿奇霉素还具有显着的免疫调节特性。由于促炎细胞因子产生减少的急性效应和持续炎症消退的长期效应，阿奇霉素在从脓毒症到囊性肺纤维化等终身疾病的各种疾病中发挥作用。对于本综述中描述的许多情况，阿奇霉素已显示可以改善患者的生存率、肺功能、生活质量和减少医疗保健支出。了解该药药物的免疫调节和长期适应症，以及潜在的不良反应和预防措施，对于当代医疗保健的提供者来说非常重要。
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