葡萄球菌感染的抗感染治疗

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金黄色葡萄球菌引起的常见疾病

葡萄球菌感染治疗

治疗的一般原则

手术切口和所有化脓灶的充分引流是葡萄球菌感染最重要的治疗。

社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现增加了脓液培养的重要性,用于明确致病株及其药敏。

假体相关感染的治疗通常须移除假体设备。

对无法移除假体的感染或凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染,不移除假体而首先启动药物治疗的决策需非常谨慎。

由于金黄色葡萄球菌菌血症易引起各种并发症(如心内膜炎、感染灶播散),疗程通常会拉长至4-6周,除非确定患者属于发生上述并发症的低危人群。

抗菌治疗疗程

关于金黄色葡萄球菌感染治疗疗程仍有争议。

复杂性菌血症患者发生心内膜炎和感染灶播散的风险增加。

发生复杂性菌血症的高危因素包括:治疗96小时后血培养仍持续阳性、社区获得的金黄色葡萄球菌感染、无法移除感染源(如血管内导管),感染有皮肤表现或菌栓栓塞表现。

对于免疫功能正常的患者,如预计进行短程治疗,检查经食管超声心动图排除心内膜炎是必要的,因为无论是临床表现还是其他实验室检查结果都无法准确排查菌血症是否累及心脏。

此外,建议积极进行影像学检查以明确潜在的感染播散灶。必须仔细评估所有有临床症状的身体部位。

抗菌药物选择

由于多药耐药菌株的流行,凝固酶阳性和凝固酶阴性葡萄球菌感染的抗菌药物选择日益困难。

葡萄球菌对多种抗生素类别(包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和较少一部分的糖肽类)的耐药均有所增加。

凝固酶阴性葡萄球菌的耐药趋势更明显:医院获得的凝固酶阴性葡萄球菌有80%以上对甲氧西林耐药,而这些耐甲氧西林菌株通常也对大多数其他抗生素耐药。

由于金黄色葡萄球菌感染的抗菌药物选择与凝固酶阴性葡萄球菌感染类似,因此上述病原体的治疗一并汇总在表中。

a该推荐剂量是针对肝肾功能正常的成年人。b对肌酐清除率下降的患者，剂量需调整。c治疗假体瓣膜心内膜炎时，推荐加用庆大霉素(1 mg/kg q8h)、利福平(300mg口服q8h)，对肌酐清除率下降的患者，庆大霉素剂量得调整。d达托霉素不能治疗肺炎。e临床上万古事素耐药的金黄色葡萄球菌感染已被报道。缩略词: ds,双倍强效TMP - SMX,甲氧苄啶一磺胺甲噁唑;VISA.万古霉素中介的全黄色葡萄球菌;VRSA,万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌。

由于含青霉素酶的耐药质粒的广泛传播，很少有葡萄球菌(≤5%)对青霉素敏感。

然而，如果实验室能准确检测对青霉素的药敏，青霉素仍是对敏感葡萄球菌菌株的可选药物。

对青霉素耐药的葡萄球菌菌株，可使用半合成的耐青霉素酶的青霉素(semisynthetic penicillinase-resistant penicillins,SPRPs),如苯唑西林或萘夫西林。

甲氧西林是首个被研发出的耐酶青霉素，但现在很少使用。

头孢菌素是治疗上述葡萄球菌感染的替代药物。在治疗葡萄球菌感染方面，相比于第一代头孢菌素，第二、第三代头孢菌素并没有体现出更多优势。

碳青霉烯类药物对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌有很好的杀菌作用，但对MRSA无效。

在甲氧西林投入使用后1年内就有报道分离出了MRSA。

此后,MRSA流行率稳步上升。

现在在许多医院,40%~50%的金黄色葡萄球菌分离株都对甲氧西林耐药。

对甲氧西林耐药即表明对所有耐青霉素酶青霉素以及所有头孢菌素(除了头孢洛林)都耐药。

一种新型青霉素结合蛋白(penicillin binding protein,PBP2a)的产生与对甲氧西林的耐药有关。

这种蛋白质由mecA基因合成,mecA基因是SCC- mec致病基因岛中的一部分。

据推测,这种耐药相关遗传物质是通过水平转移从其他相关葡萄球菌(如松鼠葡萄球菌)获得的。

甲氧西林耐药的基因表型可能是结构性表达的(即在某个种群内所有细菌中均有表达)，也可是异质性表达(即在某个种群内仅有部分细菌表达)。

如果该菌株对甲氧西林异质性耐药，在临床微生物学实验室检测对甲氧西林的耐药性将变得很困难。

因此，药敏试验通常在较低温度(≤35C,24小时)下进行，培养基中增加盐的浓度，以增强细菌耐药性的表达。

除了基于PCR的技术外，还有多种快速检测甲氧西林耐药的方法已被研发。

现已出现了三种葡萄球菌对万古霉素的耐药模式:

①最小抑制浓度(MIC)攀升,是指葡萄球菌对万古霉素的MIC不断升高，这在全球各地均有被检测到。

研究显示，对万古霉素MIC>1 ug/mL的金黄色葡萄球菌感染对万古霉素治疗的反应不如对万古霉素MIC<1 ug/mL的金黄色葡萄球菌。

一些学术机构(如The Medical Letter,医学信函)建议，在这种情况下可选用其他的替代药物。

②1997年，日本报道了一株对万古霉素敏感性降低的金黄色葡萄球菌菌株(万古霉素中介的金黄色葡萄球菌，vancomycin-intermediate S. aureus, VISA)。

随后，越来越多的VISA被报道。

这些菌株对甲氧西林和许多其他抗菌药物都耐药。

VISA 菌株似乎是(在万古霉素的选择性压力下)从整体对万古霉素敏感，但具有异质性亚群的金黄色葡萄球菌菌株演变而来，其中一小部分细菌亚群表达万古霉素耐药基因表型。

对万古霉素耐药的机制一部分是由于细菌细胞壁异常厚。

万古霉素被异常的肽聚糖交联阻拦,无法进入细菌内的作用靶点，故无法发挥作用。

③2002年,首例万古霉素完全耐药的金黄色葡萄球菌见于报道。

在这一耐药株及其他许多耐药株中，对万古霉素的耐药是由vanA基因导致的，而这一基因主导了一些肠球菌对万古霉素的耐药。

研究显示，对万古霉素的耐药基因从粪肠球菌中水平转移至葡萄球菌。

不少病例从感染部位同时培养出了MRSA和万古霉素耐药的肠球菌。

vanA 基因负责在突变位点合成双肽D- Ala- D- Lac,取代了原本的D- Ala-D- Ala万古霉素无法结合于突变了的双肽。

达托霉素

是一种肠外给药的、对葡萄球菌有杀菌活性的药物，被批准用于治疗菌血症(包括右心心内膜炎)和复杂的皮肤感染。

它对呼吸道感染无效。

这种药物有一种新的杀菌机制:破坏细菌的细胞膜。

已有报道发现，治疗过程中出现了葡萄球菌对达托霉素的耐药。

利奈唑胺

是第一种嗯唑烷酮类药物，对葡萄球菌具有抑菌作用，在口服或注射后具有相近的生物利用度。

目前尚未检测出利奈唑胺与其他蛋白质合成抑制抗菌药物的交叉耐药。

然而，对利奈唑胺的耐药已有报道。

利奈唑胺的严重不良反应包括血小板减少症、中性粒细胞减少症(偶见)以及周围神经和视神经病变(罕见)。

特地唑胺

是第二种嗯唑烷酮类药物，于2014年上市，既可口服也可静脉使用。

它增强了对包括葡萄球菌在内的革兰阳性耐药菌的体外抑菌活性。

特地唑胺每日给药1次。

头孢洛林

是第五代头孢菌素，对MRSA(包括对万古霉素、达托霉素敏感性降低的菌株)具有杀菌活性。

它已被批准用于医院获得性肺炎、皮肤软组织感染的治疗。

注射用链霉素类抗生素昆普司汀/达福司汀

对所有葡萄球菌(包括VISA)都具有杀菌活性。

这种药物已被成功用于治疗严重的MRSA感染。

对红霉素或克林霉素耐药的葡萄球菌,喹诺司汀/达福司汀具有抑菌作用。

关于奎宁司汀/达福司汀或利奈唑胺治疗感染性心内膜炎疗效的数据有限。

特拉万星

是万古霉素的糖脂肽衍生物，静脉给药，被批准于治疗复杂皮肤软组织感染以及医院获得性肺炎。

该药物有两个作用靶点:细菌细胞壁和细胞膜。

它对VISA仍有效。

由于它的肾毒性,在肾病患者中应避免使用。

达巴万星

是一种长效的糖脂肽抗生素，静脉给药，已被批准用于治疗皮肤软组织感染。

因为它的半衰期很长，所以可以每周给药。

关于其治疗侵袭性葡萄球菌感染的疗效，资料有限。

替加环素

是一种广谱的米诺环素类似物，对MRSA具有抑菌活性，被批准用于皮肤软组织感染以及金黄色葡萄球菌引起的腹腔感染。

其他抗生素

如米诺环素和复方磺胺甲噁唑，已被成功用于万古霉素毒性反应大或无法耐受万古霉素治疗的MRSA感染。

特殊情况下的抗菌治疗

治疗简单皮肤软组织感染，口服抗葡萄球菌药物通常可以达到成功疗效。

对于其他感染,建议静脉用药。

对于儿童的血源性骨髓炎或化脓性关节炎，4周疗程通常是足够的。

在成人中，疗程往往更长。

对于慢性骨髓炎,外科清创与抗菌药物治疗相结合是必要的。

对于关节感染，治疗的一个关键步骤是反复抽吸关节液或关节镜检查，以防止白细胞造成关节损伤。

利福平联合环丙沙星曾在假体关节感染的治疗中取得成功，尤其在不能移除假体的情况下。这种联合用药取得的满意疗效可能是由于药物对生物膜内葡萄球菌的抗菌活性增强，以及细胞内药物浓度增加、达到有效治疗浓度。

葡萄球菌感染经验性治疗的用药选择某种程度上取决于当地特定(葡萄球菌流行株)的药敏情况。

万古霉素和达托霉素日益成为社区获得性和医院获得性感染的首选药物。

社区获得性皮肤软组织MRSA感染的增加引起了人们对确定合适经验疗法的关注。

对MRSA有效的口服制剂包括克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、多西环素、利奈唑胺和特地唑胺。

中毒性休克综合征的治疗

支持疗法、纠正低血压是TSS治疗的主要方法。

患者可能需要液体复苏以及升压药物治疗。

应立即清除卫生棉条或其他体内填充物。

抗生素的作用不太确切。

一些研究者建议使用克林霉素联合半合成青霉素或万古霉素(如分离株对甲氧西林耐药)。之所以推荐使用克林霉素，是因为它是一种蛋白质合成抑制剂，可以减少体外毒素合成。

利奈唑胺可能是有效的。联用半合成青霉素或糖肽类是为了消除任何潜在的感染灶,消除定植的细菌，减少感染复发的风险。

一些报道表明静脉注射免疫球蛋白成功协助治疗金黄色葡萄球菌毒素休克综合征（TSS）。

糖皮质激素在这种疾病治疗中的作用尚不确定。

其他毒素介导疾病的治疗

葡萄球菌食物中毒的治疗仅为支持对症处理。

对于葡萄球菌烫伤样皮肤综合征（SSSS）,抗菌治疗的目标主要针对原发感染灶。

参考来源：Harrison's Infectious Diseases, Third Edition by Dennis L. Kasper, Anthony S.

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