看穿血脑屏障BBB，盘点透过BBB的抗菌药物
看穿血脑屏障，
盘点透过BBB的抗菌药物
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高等动物的大脑是一台极精密的“仪器”，任何轻微的环境变化都有可能影响其正常功能。由于对pH、氧浓度、离子浓度的变化高度敏感，神经元需要一个相对稳定的大脑内环境。这种稳定在很大程度上依赖于血脑屏障(blood—brain barrier，BBB)。
1885年，Ehrlich给活体动物静脉注射染料时发现，除大脑外的其他器官均着色。
1900年，Lewandowsky根据普鲁士蓝不能由血液人脑正式提出了血脑屏障这一概念。
1913年，Goldman直接将染料注射进了动物的蛛网膜下腔，得到了脑组织着色，其他部分不着色的结果，进一步证实了血脑屏障的存在。
后续研究发现，血脑屏障普遍存在于包括人类在内的中枢神经系统发达的哺乳动物大脑内，保护大脑免受血液中病原体和毒素的损害，是维持中枢神经系统内环境稳定的重要结构。
血脑屏障原意是指脑、脑脊液与血液间的物质交换受到某种程度限制,使脑细胞外液与血液间的成分保持着一定程度的差异。
从生理上看,血与脑脊液之间、脑脊液与脑之间、血与脑之间都存在这种限制,因此被分别称之为它们之间的屏障。
一、血一脑脊液屏障
包括脉络丛，即血浆一脑室内脑脊液之间的屏障;蛛网膜绒毛,即脑表面蛛网膜下腔脑脊液一硬脑膜静脉窦之间的屏障。
二、脑一脑脊液屏障
包括软脑膜,即表面蛛网膜下腔脑脊液一脑细胞外液之间的屏障;室管膜,即脑室内脑脊液一室管膜下细胞外液之间的屏障。
三、血一脑屏障
血浆一脑细胞外液之间的屏障。血脑屏障最主要的组织结构特征是细胞间紧密结合的方式互相连结。
近年来研究表明,三者是统一的系统,构造成一个连续的调节的界面( Regulatory inter face)。这个调节界面的存在,不仅是单纯被动的保护性屏障,而且能有选择地将脑内有害或过剩物质泵出去，从而保持脑内环境的恒定。
血脑屏障是血液循环和中枢神经系统之间的一个高度选择性透过的动态区域，主要由脑血管内皮细胞(及其之间的紧密连接)、基膜、周细胞以及星形胶质细胞构成(图1)，神经元和小胶质细胞在生理和病理状态下也会参与血脑屏障的结构和功能调节。
血脑屏障在高度选择时将超过98％的小分子药物和100％的大分子药物拒之门外，限制其到达中枢神经系统的靶点，因此许多在机理上可作用于中枢神经系统疾病的药物及抗生素只能“望洋兴叹”。
药物的通过效率受自身理化性质、与血浆蛋白结合率、与转运体的亲和程度及脑脊液一血液问的pH梯度和渗透压变化等因素的限制。
但当大脑处于炎性病理状态时，在小胶质细胞分泌的细胞因子及趋化因子调节下，内皮细胞问紧密连接可能被破坏，血液与脑脊液渗透压发生改变，部分一般不容易通过血脑屏障的药物(如青霉素类、糖肽类药物)，此时有较高的通过效率。
血脑屏障限制了某些抗结核药物的脑内浓度,因此要了解每种抗结核药物在血脑屏障的透过率,这是对TBM患者进行治疗时选择药物的一个重要环节。
目前,常用抗结核药物透过血脑屏障的情况见表1。
由表1可见:
透过血脑屏障至CSF的药物浓度较好者除了INH和PZA以外,其他依次为Cs、Pto、Lfx、Mfx和Lzd;
均要较RFP、EMB、Sm、Am、Km和PAS等药物透过血脑屏障至CSF的浓度高。
RFP是一种重要的抗结核药物,对RFP耐药的结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)患者死亡率高,由于研发治疗TBM的新药需要很长时间,因此用好现有药物显得非常重要。
尽管RFP透过血脑屏障至CSF的能力较差,但此药在早期脑组织炎症时,透过血脑屏障的比率超过20%,其杀菌效果好于其他抑菌药。
有关不同剂量RFP在治疗TBM患者的研究报道观察到,在CSF中的RFP浓度随着其剂量增加而增加;口服RFP达标准剂量的3倍时,血浆和CSF中RFP浓度将大大增加,但是并没有增加RFP不良事件的发生率,同时使TBM患者6个月死亡率呈下降趋势。但该研究的样本量小,还需要进一步验证。
参考文献：
1.段菁菁,潘阳.血脑屏障概述[J].生物学教学,2021,46(06):68-70.
2.张刚. 基层医院内科病治疗经验集[M]. 2016
3.马艳,高微微.结核性脑膜炎治疗中存在的若干问题与看法[J].中国防痨杂志,2019,41(04):371-376.
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