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抗菌药物降阶梯治疗的误区和探讨
1.如何认识阶梯治疗的误区
误区一：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
与早期应用抗菌药物治疗相比，保守治疗组的全因死亡率较低，抗菌药物治疗的时间更短。
局限性：该研究主要在外科ICU进行，对重症和免疫功能低下ICU患者可能不具备代表性。
抗菌药物的应用并不是越早越好。
误区二：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
纳入13项RCT研究，2633例患者，评估经验性单一抗菌药物治疗与两种或多种抗菌药物联合治疗重症脓毒症成人ICU患者。
碳青霉烯类是最常用的单用抗菌药物。
对于严重脓毒症的成人ICU患者，经验性单一抗菌药物治疗与抗菌药物联合治疗在死亡率或其他重要结局方面没有差异。
抗菌药物的联合应用并不一定有益于机体。
误区三：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
两组的ICU平均住院时间(P=0.464)、14天(P=0.314)、28天(P=0.131)和总体死亡率(P=0.316)没有差异。
早期使用广谱抗菌药物（尤其是万古霉素）的治疗优势不明显。
误区四：降阶梯治疗减少耐药菌的出现？
在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的危重患者中，每多接受一天头孢吡肟、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦，产生新耐药性的风险就会增加。
接受亚胺培南治疗后，亚胺培南耐药菌的患病率随时间增加而不断增加，由5.6%增加到58.6%。
所有患者都接受经验性的-内酰胺类抗菌药物治疗。
与持续抗菌药物治疗相比，降阶梯治疗并没有显著减少耐药菌的发生率。
降阶梯治疗减少耐药菌的发生率目前仍欠缺高质量的证据。
所有患者停止抗菌药物治疗后24h内，哌拉西林的浓度出现显著下降，不再有治疗效果。
48h后，所有患者中仍可检测到哌拉西林的浓度，考虑到超过24h的低浓度哌拉西林仍高于许多定植微生物的最低抑菌浓度(MIC),这可能会影响患者的微生物组并促进更多耐药病原体的定植。
肾功能受损的患者，抗菌药物消除较慢，需警惕耐药菌的产生。
误区五：病原体检测结果可靠？
所有样本都不同，从无菌部位获得的样本与从浅表部位获得的样本相比具有不同的证据力度。在这种情况下，在缺乏定量培养或其他需要区分感染和定植的诊断方法的情况下，呼吸道样本的解释最具挑战性。因此，定义呼吸机相关性肺炎以及医院获得性肺炎仍然很困难，并且可能是降阶梯治疗的一个障碍。
在缺乏准确的生物标志物的情况下，区分感染性病原体与定植病原体是困难的
所有的病原体都不是平等的：金黄色葡萄球菌的鉴定比凝固酶阴性葡萄球菌的鉴定更重要，具体情况要结合临床分析。
样本的置信度以及临床相关性对微生物的检测结果具有重要影响；检测过程具有挑战性和复杂性。
降阶梯治疗：坚持与否？
尽管降阶梯治疗具有一定的局限性，但在快速诊断技术的验证和大规模使用成为现实之前，降阶梯治疗仍然具有巨大的价值。 对于确诊感染且病情恶化的患者，第一步是排除其他（传染性和非传染性）休克的原因；第二步是确认源头控制和抗菌素剂量是否充分。
对于培养阴性的患者，应考虑是否合并器官功能障碍。如果机制是非感染性的，可以停止抗菌治疗；如果发现另一个感染源，则需要新的样本，并且抗菌药物应适应新的临床情况。
评估抗菌药物治疗的疗程，尽量缩短经验性抗菌药物的疗程。
2.抗生素降阶梯治疗在临床应用的再探
ADE是众多国际指南所推荐的抗感染治疗策略的重要组成部分，如美国传染病学会和美国胸科学会指南推荐对于有多重耐药菌感染风险的患者，应针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和假单胞菌给予经验性抗生素治疗，待微生物培养结果阴性后进行降阶梯治疗。2020年《拯救脓毒症运动国际指南：儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理》指出：对于进行经验性联合抗生素治疗的脓毒性休克患儿及脓毒症相关器官功能紊乱患儿应进行每日评估以指导ADE的实施。 尽管众多指南推荐ADE策略，但其临床应用仍有较大争议：多重耐药菌定植、初始不恰当抗生素使用等会影响该策略的实施和疗效。此外，2021年Deshpande等的一项研究显示：在微生物培养结果阴性的患者中，ADE的实施比例在不同医疗机构间差别很大，在符合研究标准的人群中，只有少于15%的患者接受了ADE。2020年Bus等的一项多中心观察性研究亦显示：即使ADE策略未对重症感染患者的结局造成不利影响，但也仅有16%的患者在经验性抗感染治疗开始后的3 d 内接受了ADE。 Tamma等在2019年提出医生在临床应用抗生素时需注意以下4个问题：(1)患者是否存在感染；(2)是否在抗生素治疗开始前进行了病原微生物检测？应选取何种抗生素开始经验性治疗；(3)现在能否停用抗生素、能否降阶梯、能否从静脉给药改为口服给药；(4)根据诊断，该患者的疗程要持续多久。这可以确保临床医生能够进行恰当的、有证据支持的抗生素治疗，减少抗生素相关不良反应及耐药菌的产生。 已有的诸多研究均显示，ADE与降低患者病死率、减少医疗费用、缩短住院时长、降低病情恶化(转入ICU)风险及减少广谱抗生素使用等相关。在产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌流行的病房中进行碳青霉烯类ADE的患者较非降阶梯组相比，药物不良反应、耐药菌定植及腹泻发生情况都显著减少。Battula等在2021年发表的一项前瞻性研究也证明了ADE在脓毒症儿童中的可行性及安全性：降阶梯组患儿与非降阶梯组患儿相比，医院获得性感染发生率、病死率及ICU住院时长均差异无统计学意义。但值得注意的是，ADE更多的是在临床状况好转的患者中进行，在某种程度上，我们可以将ADE视为患者病情好转的标志。尽管ADE似乎并不会对患者结局造成不良影响，但近期一些学者提出ADE可能存在下述问题：不必要的广谱抗生素使用增多、延长抗生素使用时间、抗菌药物浓度难以达标等。
2.1 经验性抗生素治疗并不总是需要"重锤猛击" 2001年发表的"塔拉戈纳"策略：要求在抗感染治疗初始即选用最佳的广谱抗生素以覆盖所有可能引起感染的革兰阳性及革兰阴性致病菌，即"重锤猛击"(hard hitting)治疗策略。继而再根据微生物培养结果及药敏试验进行降阶梯治疗，以减少广谱抗生素的使用、降低耐药菌产生的风险。该策略在最新发表的儿童脓毒症诊疗指南中也得到延续。早期恰当的抗生素治疗是改善患者预后的关键，在脓毒症患者或可疑脓毒症患者中更为重要。Raman等的一项Meta分析中对纳入的56项研究进行分析，发现初始恰当的抗生素治疗与降低患者的病死率相关，且是进行降阶梯治疗的独立相关因素。但在治疗早期充分覆盖所有潜在耐药菌也可能会导致恶性循环的产生：即初始抗生素治疗的覆盖范围变得越来越广泛。 2020年De Waele等提出：ADE不应成为任意开始广谱抗生素治疗的借口。一方面临床上确定脓毒症表现的患者是否存在感染往往有一定困难。Klouwenberg等在2015年发表的一项研究显示：纳入研究的2 579例临床怀疑脓毒症的患者中，13%的患者在完善相关检查后被证明不存在感染，30%的患者为可疑感染，确定感染者仅占33%。因此，Denny等认为在严格监护下可以对无低血压的不明原因发热患者及存在低毒力致病菌导管定植的患者采用"观察和等待"策略：即暂不予患者抗生素治疗。Hranjec等在一项前后对照研究中发现：相比保守的"观察和等待"策略，外科ICU的脓毒症患者接受早期积极的抗菌药物治疗更易导致初始不恰当的抗生素治疗，且与患者病死率增加相关；在对患者进行细致观察、完善细菌学检查后，或许可以选择"观察和等待"策略，以减少不必要的抗生素使用。但该研究仅为在外科病房进行的单中心研究，对于已证实有细菌感染的患者、持续存在可立即危及生命的感染患者或因感染引起低血压的患者仍应进行积极的抗生素治疗。 另一方面，ADE多在经验性抗生素治疗开始后的3~5 d内根据病原学检测结果及药敏试验对经验性抗生素治疗方案进行调整，即将经验性抗生素治疗方案中的广谱抗生素进行降级(减少种类，或选用窄谱抗生素)，由此早期患者使用了更多广谱抗生素。广谱抗生素使用的增加可增加耐药菌定植风险：Lefèvre等对ICU患者肠道菌群中耐亚胺培南革兰阴性菌的产生进行研究，发现即使是短期使用(1~3 d)亚胺培南患者，其发生耐亚胺培南革兰阴性菌感染的风险较对照组也升高了5.9倍。且如果在抗生素开始治疗的第3天获得病原学药敏结果，是否更换抗生素仍值得讨论，有专家建议，在这种情况下可以继续使用当前有效的抗生素，而不是让患者再额外接触抗菌谱系完全不同、对微生物群有不同影响的其他抗生素。 减少不必要的抗生素使用是抗生素管理的基本原则，ADE策略的实施过程中存在过多、过度的抗生素暴露亦为大概率事件。 2.2 抗生素使用时间被延长 抗生素的治疗周期因致病菌种类、感染部位及感染严重程度的不同而有所不同，因此，必须关注患者的抗生素使用时间。尽管目前尚无充分证据证明ADE对抗生素治疗总疗程的影响，但已有的数个研究发现ADE可能与抗生素使用时间延长有关。Leone等在世界各地9个ICU病房中进行的一项多中心随机对照研究，将重度脓毒症患者随机分配至降阶梯治疗组和持续性经验抗生素治疗组，发现降阶梯治疗组患者在ICU住院期间使用抗生素的天数[(14.1±13.4)d]比持续性经验治疗组[(9.9±6.6)d]显著延长(P＝0.04)；而Trupka等在两个不同的ICU病房中进行的一项交叉试验显示：加强ADE管理没有减少患者的抗生素使用时间。引起抗生素治疗时间延长的因素包括：患者发生超级感染和(或)重复感染、抗生素使用时间计算失误及医生主观认为延长窄谱抗生素疗程对微生物群造成的不良影响没有广谱抗生素大等。抗生素治疗时间延长是产生细菌耐药性的重要原因之一。已有研究发现β-内酰胺类抗生素的使用时间与细菌耐药性的产生密切相关——每额外增加1天β-内酰胺类抗生素(头孢吡肟、美罗培南及派拉西林-他唑巴坦)的使用，将增加患者产生新的耐药性风险，如：每额外增加使用1天的头孢吡肟，其耐药菌产生的风险将增加8%，且有累计效应。在抗生素治疗过程中，临床医生可以通过监测感染相关生物标记物等以协助减少不必要的抗生素暴露，并且可以降低治疗失败的风险。如对重症感染患者进行每日C-反应蛋白监测可以尽早停止抗生素的使用，该策略虽然不能减少患者治疗过程中总体抗生素的消耗，但可以显著减少抗生素的使用时间。此外，通过监测血清降钙素原的水平也可以缩短抗生素的使用时间。尽可能地缩短抗生素的使用时间是减少细菌耐药性出现的有效抗生素管理策略。 2.3 抗菌药物浓度难以达标 重症患者的脏器生理功能常常发生变化，如体内液体分布状态发生改变、血清白蛋白浓度降低、肝肾功能紊乱、全身系统性炎症反应、微循环功能障碍/衰竭等，这些变化将导致患者的药物代谢动力学发生改变，继而影响抗生素的疗效。β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，当其在血清及组织中的药物浓度大于病原菌的MIC时起到杀菌作用。而已有的研究表明，部分β-内酰胺类抗生素(派拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶等)在标准治疗剂量下治疗重症脓毒症及脓毒性休克患者的早期可能难以达到有效抗菌浓度。Carlier等在一项模拟试验中发现，重症患者在降阶梯过程中使用传统推荐剂量的窄谱抗生素(头孢呋辛、头孢唑林、氟氯西林等)相比广谱抗生素(美罗培南、派拉西林/他唑巴坦)达到有效浓度的可能性会更低，这将不利于ADE后窄谱抗生素充分发挥治疗作用。我们已知ICU患者在使用抗生素的常规剂量时往往难以达到目标血药浓度，但目前尚无ICU患者的具体抗生素推荐用药量。法国药理和治疗学会(French Society of Pharmacology and Therapeutics)推荐重症患者在使用β内酰胺类抗生素时应做到药物剂量个体化、持续给药或延长给药时间、进行治疗药物的血药浓度监测等，以期达到最佳治疗效果。 抗生素后效应(post antibiotic effect)是指细菌在体内或者体外与抗生素经短暂接触，在停用抗生素后，其对细菌的抑制作用仍能持续一定时间；此外，重症患者抗生素的药物代谢动力学常发生改变，对药物的清除率也可随之发生变化，两种因素共同作用，可能会造成药物在体内蓄积：抗生素在停药后仍可发挥效应。De Waele等研究了20例停用派拉西林/他唑巴坦的重症患者血药浓度的变化：在停药24 h后，患者体内的残余药物浓度仍然高于许多定植菌的MIC水平；在停药48 h后，所有患者体内的药物浓度仍处于可检测水平。这有可能影响患者体内微生物群的稳定与平衡，有利于耐药菌的定植。 综上，ADE在临床应用过程中仍有许多问题需要解决，而且仅依赖ADE难以达到合理应用抗生素、减少耐药菌产生、改善患者结局的目标。进一步完善相关的临床研究，确定临床诊疗流程是临床工作亟需的任务。 引用: 徐佳月, 朱晓东. 抗生素降阶梯治疗在临床应用的再探讨 [J] . 中国小儿急救医学, 2022, 29(4) : 255-259.