改善抗生素管理和减少不必要的抗生素使用的任务迫使医疗机构更仔细地研究围手术期抗生素预防指南和临床实践之间的鸿沟，强调了这样一个事实：当涉及到抗生素预防时，人类的本性使得提供更少的内在争议比提供更多的争议要好。在围手术期不必要使用抗生素的一些更常见的原因包括进入腹腔、估计失血量较高和手术时间较长。尽管一个由医生和药剂师组成的多学科协作小组已经提出了一系列外科手术中抗生素预防的临床指南，并被广泛引用和重申，但临床医生经常偏离建议，尤其是当建议是基于薄弱的数据时。围手术期抗生素预防的原则是基于证据的，但也有局限性。现有的研究可能包括过时的外科技术，不再使用的抗生素，以及在围手术期没有研究过的新型抗生素。此外，随着时间的推移，手术环境也发生了变化，包括循环空气颗粒的显著减少以及这些颗粒相对于患者的移动方式的改进。重症患者抗菌药物的决策（最佳实践）
细菌与病毒双重感染的肺炎（译文）
图形助记：常用11大类抗菌药物的抗菌谱
抗菌药物对重症患者的不良影响与降阶梯治疗
常见微生物对抗菌药物的天然耐药（表格）
低蛋白血症对危重症患者抗菌药物疗效的影响
表格：常用抗菌药物的相互作用汇总
一文理清：18类抗菌药物特点及选用
共识：抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用
2020年指南：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用
2020年最新专家共识：降钙素原指导抗菌药物临床合理应用
体脂含量高的患者手术部位感染的风险增加数倍，这表明需要调整抗菌药物的剂量。肥胖患者的分布量增加，蛋白质结合、代谢和消除发生改变。有限的证据表明肥胖患者体内大量分布会影响庆大霉素的清除率，而肥胖对万古霉素药代动力学的影响仍不清楚。目前的指南建议体重大于或等于120公斤的病人服用3克头孢唑林。一项研究发现，在体重指数为40或更高的患者中，较高的体重指数与初次给药2g和第二次给药后3h内头孢唑林的目标血药浓度降低有关。最近对减肥手术患者的研究表明，单剂量2g头孢唑林就足以超过对甲氧西林敏感的平均最小抑制浓度脂肪组织标本中的金黄色葡萄球菌。虽然一项单独的研究没有显示出明显的差异，但在没有接受增加剂量的头孢唑林治疗的病人中，手术部位感染有增加的趋势。 来自美国和加拿大的指南建议在失血过多（超过1500毫升）的情况下重新使用预防性抗生素。这些建议与脊柱手术患者的两项小型研究的结论一致，其中一项研究表明失血量与组织减少之间存在相关性。头孢唑林浓度，静脉注射液体的量也被证明与血清和组织中抗生素浓度降低有关。一些作者建议，接受超过2000毫升静脉输液的病人可能需要抗生素重做。报告青霉素过敏的患者可能有50%或更高的可能性发生手术部位感染，因为二线药物的表现不佳。尽管从微生物学的角度来看，万古霉素为革兰氏阳性菌群（清洁手术中手术部位感染的主要原因）提供了适当的抗菌覆盖范围，给药时间增加1～2h，切口前时间（120min以内）使中心尽量在输液开始后将切口计时60～120min。利用这一方案，Blumenthal等人发现只有不到3%的患者在60至120分钟内接受万古霉素治疗，尽管Garey等人实际上发现，在心脏外科手术中，手术部位感染率在切口前16至60分钟开始输液的患者中最低。单用万古霉素导致手术部位感染增加的其他原因可能是革兰氏阴性病原体在这些感染中的作用没有得到充分认识，而且头孢菌素类药物对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的疗效优于糖肽。由于85%至95%的抗生素过敏患者的皮肤试验呈阴性，进一步调查个体反应将优化抗菌药物的覆盖范围，并可能降低手术部位感染的概率。对青霉素或头孢菌素类药物有不明确反应的患者进行正式的过敏试验是可行的，他们将接受择期手术。重症医师进行的青霉素皮试成功和安全的证据表明围手术期医生也可以利用这种测试。对于有记录或推测免疫球蛋白E介导的青霉素反应，过敏反应、支气管痉挛或荨麻目前的指南建议不要使用头孢菌素或碳青霉烯类药物进行手术预防。然而，值得注意的是，头孢唑林与青霉素的交叉反应性较低，因为它有一个独特的侧链，碳青霉烯类化合物与青霉素的交叉反应性低于1%。在一个中心，282名报告青霉素过敏的病人中没有一个在服用头孢唑林时出现不良反应。此外，大多数对青霉素有免疫球蛋白E介导反应的患者可以在10年内耐受青霉素。因此，即使在有记录的免疫球蛋白E介导的一线抗生素反应的病人中，如果反应发生在遥远的地方，正式的过敏试验也可能证明对青霉素有耐受性。一些用于外科预防的抗生素与其他围手术期药物有显著的相互作用。临床上有意义的相互作用的概率还没有得到充分的研究，但有严重并发症的报道。例如，克林霉素，一种用于预防手术部位感染的常用二线药物，可能会增强神经肌肉阻断剂的作用，如果过量使用，在围手术期可能是致命的。实验研究还表明，克林霉素和庆大霉素与罗库溴铵有协同作用。其他一致报道的相互作用包括环丙沙星对服用美沙酮的患者的镇静和心血管作用。在免疫功能受损的宿主中，包括接受糖皮质激素、抗风湿药物和治疗慢性炎症性疾病的抗肿瘤坏死因子药物的患者，都可以进行抗菌预防。围手术期使用糖皮质激素增加手术部位感染的概率在生物学上是合理的，并且已有报道。在心脏外科手术中使用类固醇的364名患者的一个亚组分析没有显示类固醇组手术部位感染的概率增加，而另一项对有腰椎融合术的慢性类固醇患者的研究显示类固醇使用与手术部位感染之间存在关联。手术部位感染可能受到类固醇剂量和使用的慢性影响。关于围手术期停用治疗疾病的抗风湿药物的研究也产生了与手术部位感染不一致的结果。目前使用抗肿瘤坏死因子药物治疗炎症性肠病可能不会增加腹部或大关节手术后手术部位感染的概率。然而，一项大型研究证实免疫抑制克罗恩病患者在选择性结肠切除术后，器官间隙感染和吻合口漏发生率增加了50%。在这项研究中，免疫抑制方案包括皮质类固醇，这混淆了结果。世界卫生组织预防手术部位感染全球指南承认低风险患者研究的现有证据质量较低，因此建议不要在手术前停止免疫抑制剂治疗，以防止手术部位感染。移植受者的抗菌素预防和治疗应该是个体化的，并取决于所执行的程序、地理流行病学和免疫抑制的净状态。实体器官移植是一种清洁的污染程序，其中皮肤菌群、革兰氏杆菌和肠球菌是主要的手术部位感染病原体。大多数机会性感染发生在免疫抑制开始数周后，而不是在移植后即刻。因此，对于心、肺、心肺、肾和胰腺移植手术，推荐的抗菌预防方案是单剂量头孢唑林。值得注意的是，在抗生素预防的持续时间方面存在重大争议，许多中心提供48至72小时，尽管没有证据表明结果改善，而且有可能增加对耐药菌的选择。已知的受体或移植物定植、手术技术或复杂性可能证明预防方案的升级是合理的。例如，在胰腺肠道引流的病人中，真菌感染的风险很高，可以考虑使用氟康唑。尽管队列荟萃分析显示缺乏证据支持任何一种特定的预防方案，但手术的复杂性、手术时间和高手术部位感染率也可能需要在肝移植中进行更广泛的抗菌预防。由于免疫抑制，进行非移植手术的实体器官移植患者可能会增加手术部位感染的风险。目前的牙科指南建议不要在牙科手术前对患者进行人工关节抗菌预防。对于人工心脏瓣膜患者或接受瓣膜或先天性心脏病修复的患者，来自美国心脏协会（达拉斯，德克萨斯州）建议在以下程序中预防感染性心内膜炎是合理的：（1）操作牙龈组织或牙齿根尖周区域或口腔黏膜穿孔的牙科手术；美国心脏协会不建议在接受泌尿生殖道或胃肠道手术的患者中预防使用抗菌性心内膜炎。
据估计，人类皮肤中有3.8×10^13种微生物，比人类细胞还多。来自皮肤和鼻道的微生物是清洁手术中手术部位感染的最可能来源。在疾病和损伤中，包括择期手术，微生物密度和代谢产物的产生会发生显著变化。例如，肠内和肠外抗生素都会通过杀死共生生物而引起失调。共生病原菌的利益损失可能通过一些已知的机制发生，例如竞争性生态位排斥、抗菌抑制肽和种内交流（群体感应）。减少皮肤微生物群的应用皮肤消毒和鼻非定植化是减少手术部位感染的主要策略。在结肠外科手术中，除了清除大量内容物外，仅机械肠道准备对微生物群有重要影响。一项随机试验评估了机械肠道准备对粪便微生物群的影响，结果表明某些种类（梭状芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和肠杆菌科）显著减少，而肠球菌和葡萄球菌没有减少。重要的是，机械性肠道准备也会破坏结肠黏膜层，从而影响细胞内信号和管腔pH值。术后或受伤的外科患者使用抗生素和危重病已经表明我们的微生物群落发生了巨大变化，尤其是微生物多样性的丧失。在住院时间较长的患者和计划行胰十二指肠切除术的患者中，已发现微生物组的显著变化。对50例患者术前进行的微生物组学研究表明，这些患者的微生物群中富含克雷伯菌和类杆菌，厌氧类群减少。此外，术后胰瘘患者的克雷伯菌增多，共生厌氧菌减少。虽然我们还远未了解肠道微生物在外科吻合口愈合中的特殊作用，但这方面的研究仍在积极进行。大量研究表明，大量手术患者术后感染的风险增加，这些患者的耐药病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、广谱β-内酰胺酶和耐碳青霉烯酶的肠杆菌科。
由于这种已知的风险增加，改变术前准备可能是合理的，尤其是对于金黄色葡萄球菌，采用包括术前筛查和表面净化（mupirocin）的策略。决定调整围手术期抗生素预防措施以涵盖已知的耐药物种，应考虑耐药病原体的种类和敏感性以及流行病特点。在心胸外科、胃肠道手术和矫形外科手术中的一些研究已经证明了金黄色葡萄球菌的定植与手术部位感染的发展之间的相关性。美国外科医师学会（伊利诺伊州芝加哥）和外科感染学会（纽约州东北港）于2017年制定的指南确定了这一问题，并指出筛查和非定植化应取决于手术部位的基线感染率和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的比率。来自美国卫生系统药剂师协会（马里兰州贝塞斯达）的指南建议在全关节置换和心脏手术前对所有感染金葡菌的患者进行筛查和非定植化。注意到，金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）对接触的预防措施都非常有效。指南进一步指出，没有文献支持的具体标准非定植化策略；莫匹罗星单独使用，并与葡萄糖酸洗必泰洗浴联合使用。这些方法应该在接近手术时间的时候进行，最好是在3个月内。术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的威胁已导致一些供应商开出万古霉素和万古霉素加β-内酰胺的处方，用于预防各种手术。
在对70000多个与倾向评分相匹配的程序的回顾中，万古霉素预防性治疗对减少手术部位感染有明显的益处（仅在心脏外科手术中），但与意外伤害相关，即在所有研究人群中急性肾损伤的增加。筛查和定向预防可以最大限度地提高效益，同时尽量减少危害。当为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植开出处方时，万古霉素和标准预防药物（如头孢唑林）应联合用药。最后，万古霉素不应作为对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阴性患者的预防性用药。感染可发生在发生器袋、导线和/或涉及心内膜结构的感染。心脏植入式电生理设备感染现在占所有心内膜炎病例的10%。感染性心内膜炎的发病率一直在增加，部分原因是心脏植入式电生理设备的使用增加。调查表明，医生经常以非标准的方式给这些病人使用抗生素。明确感染性心内膜炎者应行心脏植入式电生理装置硬件拆除。完成了一项随机对照试验，评估一种可吸收的抗生素包膜的安全性和有效性，研究组有3495人，对照组有3488人。
研究组共有25名患者和对照组42名患者发生感染，需要取出或复发心脏植入电生理装置；研究组32名患者发生与心脏植入电生理装置相关的主要感染，而对照组的51名患者对照组。使用抗菌包膜可显著降低感染引起的复发率，并显著减少心脏植入式电生理设备的主要感染。考虑到这项试验是国际性的、前瞻性的和随机的，这些结果表明在植入心脏植入性电生理装置时需要考虑这一点。然而，一篇随行的社论指出，在干预组中，菌血症和心内膜炎的病例数更高，这一发现导致人们对该封套的有效性提出质疑。从体外膜肺氧合协调器和主任获得国际上关于抗菌预防和监测实践模式的调查数据。对体外膜肺氧合中心172个进行的556次调查中，223（41%）作出反应，198完成了调查。各中心之间有明显的差异；大多数中心使用预防性抗生素。鉴于缺乏高质量的证据和缺乏随机试验，这种可变性也许应该是可以预料的。监测往往包括常规血液培养，尽管缺乏这种做法的证据。感染的相对发病率和预防性治疗的有效性在一个系统的回顾中被评估，包括体外生命支持组织注册研究，以及来自各个中心的数据。
感染率从新生儿的7.6%到成人的20.9%。在两项单中心研究中，所有受试者均接受预防性抗生素治疗，感染率分别为16.1%和18.4%。在大多数研究中，血流感染占主导地位，患病率从2.6%到19.5%，呼吸道感染率从1.4%到15.8%。在两项回顾性研究中，一项研究没有发现预防性抗生素的益处。考虑到这些病人护理的变化，需要进行预防性抗生素的多中心随机试验。在体外膜肺氧合过程中，药物的药代动力学至少受到三种方式的影响：药物的电路隔离、增加的分布量和药物清除率的改变。
药物隔离可以通过药物与回路结合而发生，这也可能导致回路成为某些药物的储存库。对于这些现象来说，重要的因素是氧合器材料、导管的类型、电路的使用寿命以及灌注溶液的组成。影响药物隔离的药物特性是多方面的，包括分子大小、酸离解常数（pKa）的负对数、电离度、亲脂性和血浆蛋白结合的偏好。体外膜肺氧合患者血pH值的改变也会改变其分布，酸中毒是常见的并发症。最后，当患者体外膜肺氧合时，药物清除率低于正常；药物积累可能发生，但使用正性肌力支持和增加的心脏输出可能对抗这种积累。最近的一篇综述建议使用β-内酰胺类抗生素，因为它们在其他危重病人中也有应用。在体外膜肺氧合中使用体外膜肺氧合可帮助任何体外膜氧合相关的药代动力学变化。有一些关于伏立康唑的数据表明，由于隔离，需要增加剂量。由于心源性休克，体外膜肺氧合患者的血流感染风险增加。大导管可能存在较长的持续时间，如果感染，不容易更换。最后，长时间存在深静脉和动脉导管也可能增加血流感染的风险。革兰氏阴性杆菌最常从静脉动脉-体外膜氧合患者血液感染中分离，包括嗜水气单胞菌/豚鼠、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。
静脉-静脉-体外膜肺氧合患者也有革兰氏阴性杆菌感染，包括铜绿假单胞菌、鲍曼杆菌、洋葱伯克霍尔德菌和产气肠杆菌，但他们也有念珠菌感染。值得注意的是，本研究的静脉动脉体外膜氧合患者接受万古霉素和头孢曲松预防性抗菌治疗48小时。所有体外膜肺氧合患者每日洗必泰洗浴，深静脉涂席米诺林/利福平。如果进入部位有发热、白细胞增多或化脓，则进行感染评估。最后，体外膜肺氧合患者的血流感染与住院死亡率无关。使用口服抗生素来减少围手术期感染的想法始于青霉素被发现后不久，并与泻药结合以减少微生物定植。当机械肠道准备与新霉素和红霉素正式联合应用时，手术部位感染率从43%下降到9%。
在对5800例结直肠手术患者的回顾中，发现机械肠道准备与未准备肠道在渗漏或手术部位感染方面没有显著差异。究竟是使用机械肠道准备，口服抗生素单独使用，还是与系统抗生素联合使用仍然存在争议。对2012年至2015年美国外科医师学会国家外科质量改进计划数据库结果的回顾，提出了机械肠道准备和抗生素肠道准备在多大程度上减少了选择性结肠切除术后感染的问题。联合机械肠道准备/抗生素肠道准备与不准备相比，手术部位感染（优势比为0.39）、器官间隙感染（优势比为0.56）、伤口裂开（优势比为0.43）和吻合口瘘（优势比为0.54）均显著降低。2014年Cochrane的一份综述发现，针对结肠病原体的抗菌治疗降低了手术部位感染的风险，但无法确定机械肠道准备是否会降低这种风险。单独使用抗生素肠道准备与不使用抗生素肠道准备相比也有显著的益处，而单独使用机械肠道准备则没有。因此，对于接受选择性结肠或直肠切除术的患者，只要可行，推荐使用机械制剂和口服制剂。与开腹胆囊切除术不同，在计划择期腹腔镜胆囊切除术患者中预防抗生素的益处存在争议，尽管一些研究表明术后感染有所下降。接受更复杂的胆道、肝脏或胰腺手术的患者可能会对手术部位感染风险有特殊考虑。除了典型的危险因素外，这些患者可能最近通过程序接触过医疗系统，以进一步阐明其潜在的解剖结构/疾病。通过内窥镜或肝手术，在部分阻塞的胆道引流系统中，它们可能会引入或鼓励潜在的定植或感染病原体。术中胆道培养与感染时确定的未来病原体之间似乎存在相关性。在一项对126例计划进行肝胆胰外科手术的患者进行的随机对照试验中，患者接受了基于胆道培养中已知病原体的靶向预防，而标准预防则是使用第二代头孢菌素或针对耐药病原体的多达三种抗生素。两组的感染率都很高（目标组为43.5%，标准组为71%）。本研究提示在高危肝胆胰外科手术围手术期预防时应考虑多药耐药定植。四个随机对照试验研究了持续时间延长的问题，前提是与胆漏相关的持续污染可能在手术后发生，并且会增加手术部位感染的风险。
一项研究表明术后5天的预防是有益的，而另一项研究报告说，2天和5天一样有效。最近一系列连续的肝切除术后无胆道重建的患者报告术后感染率没有差异。最后，一个小的随机对照试验，包括大肝切除和肝外胆管切除和重建，比较了2天和4天的抗生素，发现两组之间感染性并发症没有差异（2天组30.2%，4天组32.6%）。这些研究表明，鉴于感染性并发症的发生率很高，因此需要努力鉴别，但延长抗生素的使用期限似乎没有带来益处。在这个高危人群中，没有一项研究像最近的指导方针中所建议的那样，仅在手术室使用抗生素。关于留置或拔尿管的抗生素预防的话题已经产生了大量的文章和评论。
尽管有文献证明在拔除导尿管前使用庆大霉素预防尿路感染的有效性，但在手术前插入和拔出导尿管周围使用庆大霉素的国家建议一直不鼓励使用。在一项介入性研究中，插入的使用率从42%上升到2%，取出时的使用率从28%上升到3%。在这项研究的最后40周中，任何一个星期都没有使用庆大霉素。重要的是，在这项研究中，围手术期细菌尿、手术部位感染或急性肾损伤发生没有显著差异。唯一“可接受”的抗生素预防措施是在手术切口后1小时内，这可以减少原发性关节手术中的手术部位感染。
单中心研究表明，在头孢菌素预防性抗生素中添加1g万古霉素可降低初次全膝关节置换术和全髋关节置换术中人工关节感染的发生率。值得注意的是，这些患者还接受了抗生素骨水泥。另一种更具争议的预防技术是将抗生素注入骨内，或骨内局部给药，以增加假体关节附近的抗生素浓度。这些研究规模很小，虽然他们显示抗生素浓度增加，但他们没有评估患者的预后。在一项对115名患者的回顾性研究中，42名患者术中服用万古霉素。对照组与万古霉素散剂受者在手术部位感染的数量、需要使用多种抗生素、再次手术或住院时间方面没有显著差异。目前正在进行一项随机、前瞻性、多中心试验，评估在接受开颅手术或非器械脊柱手术的神经外科患者中外用万古霉素的安全性和有效性。关于入学第一年的不良事件和微生物概况的报告刚刚发表。通过在伤口闭合后6小时和20小时测定血清万古霉素水平来监测局部万古霉素的全身吸收。术前、术后48h、术后2周、3个月分别对前鼻孔和手术部位进行微生物培养。257例对照组患者中有5例出现严重不良事件，514例患者中有2例出现严重不良事件；因此，两组之间发生的严重不良事件或不良事件没有显著差异。接受局部注射万古霉素但未静脉注射万古霉素的患者的血清万古霉素水平为6.3±1.8微克/毫升。微生物学研究在一份中期报告中指出，局部使用万古霉素并没有改变颅脑手术后金葡菌定植的风险，但最终结果仍有待进一步研究。鉴于缺乏高质量的临床数据，神经危重病护理协会（伊利诺伊州芝加哥）已经制定了一项共识声明。参与的小组包括神经学家、神经传染病专家、内科医师、药物治疗专家和护士。据报道，外引流管的感染率在0-32%之间，典型的感染率约为10%。感染的定义各不相同；疾病控制和预防中心不需要阳性的脑脊液培养，而其他作者需要。神经危重病护理协会的建议是在心室外引流管置入前使用一剂抗生素（低质量证据）；他们建议在心室外引流管放置期间不要使用抗生素（低质量证据）。神经危重病护理学会确实建议使用抗菌剂浸渍导管（中等质量的证据）和使用脑室内抗菌药物治疗脑室造口术相关的感染，当静脉注射抗生素无效或相关生物体的最低抑制浓度非常高时在脑脊液中难以达到（中质证）。最近的研究证实，长期使用抗生素与医院感染的增加有关，但并不能提供更多保护。
Conclusions结论
Significant controversies in antimicrobial prophylaxis remain, and there are numerous opportunities for improving practice through rigorously designed and implemented studies. More antibiotics are not always more effective in reducing surgical site infection. There are significant gaps between guidelines and practices, predominately with duration of antibiotic prophylaxis exceeding current consensus guidelines.
在抗菌药物预防方面仍然存在重大争议，通过严格设计和实施的研究，有许多改进实践的机会。在减少手术部位感染方面，使用更多的抗生素并不总是更有效。指南和实践之间有很大的差距，主要是抗生素预防的持续时间超过了目前的共识。--Anesthesiology March 2020, Vol. 132, 586–597.重症沙龙
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