新型DC细胞疫苗进军实体瘤大显身手，治疗mRCC患者生存期竟超四年 I 医麦猛爆料
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医麦客：希望医疗水平的进步可以让他们醒过来
英国物理学家霍金
2017年6月21日/医麦客 eMedClub/--近日，位于瑞典哥德堡的一家生物技术公司Immunicum公布了其DC细胞疗法首席候选产品Ilixadencel（Intuvax）治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的I / II期临床试验的详细结果。
这项I / II期（NCT01525017）临床试验包括十二名转移性肾细胞癌（mRCC）患者，以安全性作为主要终点。
对患者大脑的CT扫描显示，在完成治疗后的6个月，所有的脑和肝转移(a)和(b)完全消失，图片来源于labiotech.eu
治疗方案：从健康血供者中收集白细胞分离产物产生Pro-inflammatory allogeneic同种异体DC，并随后对其冷冻处理。在计划的肾切除术和随后的护理标准之间，以2周间隔将5-20×10 6 DCs（INTUVAX）的剂量注射到肾肿瘤中两次。
该研究于2012年1月开始，2014年3月正式完成。本次公布的数据是截至2016年12月对患者随访的结果。Ilixadencel显示出了非常好的安全性，没有发生与治疗相关的严重不良事件。在消除的肾肿瘤中的12例患者中有5例发现CD8 + T细胞的大量浸润。
没有观察到客观的肿瘤反应，11个可评估患者中有6个随后接受了标准酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的额外治疗。这6名患者中有3名患者经历了客观的肿瘤反应，其中包括一名舒尼替尼治疗的患者，对4例脑转移患者进行了完全耐受的回归分析。
截至2016年12月，与现有的历史数据相比较，11例可评估的mRCC患者的中位总生存期为42.5个月。到2017年5月底，5例参加研究的患者仍然存活，达到了48.0个月的最终中位生存期。与标准治疗预期的15个月相比，这绝对是一个巨大的进步。
研发管线，图片来源于Immunicum官网
这项研究结果表明，肿瘤内施用促炎性同种异体DCs诱导抗肿瘤免疫应答，可以在随后的护理标准中延长不良风险mRCC患者的生存期。目前Immunicum公司已经启动了与舒尼替尼联合使用的INTUVAX的随机，多中心，II期mRCC试验（MERECA）。
Ilixadencel（Intuvax），是来自健康供体的、活化的DC细胞产品，通过介入手段注入到肿瘤中。其治疗的关键之处在于，一旦Intuva被注射到肿瘤中，这些改造过的DC细胞可以招募患者自身的免疫细胞，后者可以对每个肿瘤的新生抗原产生免疫反应。通过使用同种异体细胞来代替自体移植的现成细胞疗法，就可以很容易地扩大制造规模、降低制备成本。
然而，其最值得关注的特征是，在理论上，这种策略可以应用于治疗任何可注射的实体瘤。这绝对是一个意义重大的技术，因为迄今为止靶向实体瘤仍然是肿瘤免疫治疗中的一个巨大挑战，大多数新型免疫细胞治疗技术主要都专注于治疗血液肿瘤。
Alex Karlsson-Parra，图片来源于Immunicum官网
基于此现状，Immunicum的CSO Alex Karlsson-Parra曾在在一份声明中表示：“我们认为，癌症治疗的未来在于联合治疗的迅速发展，ilixadencel的独特定位将成为现代联合治疗方案的组成部分。”
不过，Immunicum并不是唯一开发基于DC细胞的癌症治疗方法的公司。以下是我们盘点了全球正在进行或已经上市的DC细胞疗法的进展情况。
针对转移性前列腺癌和AML的DC细胞疫苗
Medigene公司也正在进行针对转移性前列腺癌和急性骨髓性白血病（AML）的DC细胞疫苗的I / II期临床试验（NCT02405338）。
研发管线，图片来源于Medigene官网
Medigene公司的DC细胞疫苗提供三个信号以激活最佳的抗肿瘤免疫应答，图片来源于Medigene官网
利用病毒样颗粒提供激活DC细胞的分子
Stimunity公司则是利用基于病毒样颗粒（VLPs）的免疫调节平台提供激活DC细胞的分子。通过该系统，可以实现对STING通路（STING激活剂cGAMP）的非常高的活化，靶向用于全身给药的特定细胞类型，并诱导针对感染性病原体或肿瘤的免疫应答。
病毒样颗粒（VLPs）的免疫调节平台，图片来源于Stimunity官网
DC疫苗和替莫唑胺联合治疗显著延长生存期
2017年4月14日，一项针对11例胶质母细胞瘤患者的Ⅰ期临床研究发现，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的联合治疗后，其生存期超过了五年，相关试验结果发表在《Clinical Cancer Research》期刊上。
胶质母细胞瘤（GBM）作为恶性程度最高的脑胶质瘤，患者即使采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然少于15个月。但这项研究发现11例患者中有4例患者在接受疫苗和替莫唑胺联合治疗后其生存期超过了五年，这种结果是很罕见的。
Batich及其同事，包括Duke研究所的神经外科主任JohnSampson博士，把11例患者作为一个单臂研究进一步测试了在树突状细胞疫苗（选择性靶向于巨细胞病毒（CMV））治疗后使用剂量加大的替莫唑胺的试验的安全性。CMV蛋白在胶质母细胞瘤中非常丰富，但在周围脑细胞中并不存在。在先前开展的临床试验中，研究人员使用树突状细胞疫苗来诱导T细胞攻击肿瘤细胞，他们的数据表明，当被免疫系统助推器活化时疫苗效力会进一步增强。在一个独立的临床试验中发现，高于标准剂量的替莫唑胺结合免疫刺激因子，也能活化免疫系统，从而增强对不同疫苗目标的响应。
易手他人的首例FDA获批DC疫苗
Dendreon公司开发的前列腺癌疫苗Provenge是目前唯一成功上市的肿瘤治疗疫苗。Provenge凭借总生存期（OS）相比对照组延长4.1个月的获益而在2010年4月获得FDA批准，被预测销售峰值可达43亿美元。基于跟疫苗圈大腕GSK的合作生产和销售，Provenge在第一年果然不负众望实现了4.8亿美元的销售收入。
但是心比天高的Dendreo在2011年意外撕毁了与GSK的合作协议，独自承担Provenge的生产销售工作。由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素，Dendreon明显力不从心，Provenge的销售额在2011年掉至2.14亿美元，2012和2013年的销售额分别为3.25和2.83亿美元。到了2014年11月，因为无能力偿还6.2亿美元的巨额债务，Dendreon经宣布破产，Provenge的权利则被Valeant买断，但其命运走势让人大跌眼镜。
签订股权收协议
2017年1月，，中国民营企业三胞集团与全球生物医药界知名企业Valeant公司在旧金山达成股权收购协议，斥资8.19亿美元收购后者旗下美国生物医药公司Dendreon100%股权，从而将成为全球首个前列腺癌细胞免疫疗法Provenge的拥有者，这是中国企业在美国收购的唯一原创药物，一举跻身世界精准医疗行业前沿高地。
印度药监局批准首个DC肿瘤免疫疗法产品
2017年4月5日，据外媒消息报道，一家印度生物技术公司APAC Biotech研发的基于DC细胞免疫产品APCEDEN获得印度食品药品监督管理局（CDSCO）批准上市，这也是印度药监局品批准的首款该类药品，该药品的适应症是针对四种癌症征兆：即前列腺、卵巢、结肠直肠和非小细胞肺癌。
APCEDEN, 是一种自体单核细胞衍生的成熟树突状干细胞,当加载肿瘤抗原时, 有能力产生有效的对抗肿瘤的免疫反应。在2011年, 一项名为ATTEST的临床试验在化疗失败的复发肿瘤患者中使用APCEDEN进行了验证。在试验中, 它使28.9%的病例表现出了疾病的稳定性, 生活质量较好。此外，该公司在对 CBBTDEC (细胞生物学基础治疗药物评价委员会) 、ICMR (印度医学研究委员会)的建议下进行了回顾性研究, 与追溯对照组相比, 观察到了超过200天的延长存活率。
唯一注册在案的中国DC疫苗
国内的DC疫苗发展道路貌似并不平坦，为数不多的临床研究中我们发现，海欣生物与上海第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人树突状细胞(APDC)”是我国首个自主研发的获得CFDA批准的、针对晚期大肠癌的治疗性疫苗。这项研究突出的特点是，采用化疗去除部分免疫抑制因素，利用抗原致敏的树突状细胞激发肿瘤特异性免疫，从而杀伤肿瘤细胞。
中国临床试验注册中心网址查询结果：抗原致敏的人树突状细胞（APDC）II期临床研究，干预性研究。注册日期是2008年，最新一次更新日为2015年5月6日
且不管DC疫苗疗效如何，单看海欣生物从02年投资至今还未走出临床试验的魔咒，也算是行业模范了！这恐怕是国内唯一一个规范的，耗巨资和时间的临床试验了。
结语
放眼全球来看，传统的DC疫苗疗法正在技术革新与联合用药策略上有所突破，特异抗原负载的DC疫苗对实体瘤尝试性治疗效果都非常不错。如何进一步提高疗效是摆在所有研发者面前的难题。
而且之前失败多成功少的DC疫苗就既便是有临床疗效，还有不少问题没有弄清楚：
抗原被病人自身的细胞处理得怎么样，表面表达如何？
时间是否优化？
细胞与树突状细胞中T细胞的作用时间够不够？
多少树突状细胞是合适的？给几次合适？
为什么临床看不见肿瘤缩小？
肿瘤无进展生存期延長是如何获得的？
也许上面的诸多问题是什么我们目前还不明白的机制，仍旧需要进一步探索。
参考出处：
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0
http://labiotech.eu/immunicum-ilixadencel-cancer-therapy/
http://immunicum.se/technology/intuvax/
http://www.medigene.com/pipeline/immunotherapy-pipeline/
http://stimunity.com/
http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9379
http://www.hisunbio.com/
博生吉：新型实体肿瘤DC细胞疗法临床试验获得FDA批准
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