欧洲医学肿瘤学会上公布多项PD-1/PD-L1抑制剂最新临床数据，针对多种癌症疗效出色丨医麦精品汇
今天是2017年9月11日
农历七月二十一
医麦客：分享抗癌领域最新进展
2017年9月11日/医麦客 eMedClub/--近日，业界知名的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2017大会在西班牙马德里召开盛大开幕。行业大咖齐聚一堂，共同分享抗癌领域的最新进展。而作为抗癌明星的免疫疗法—PD-1/PD-L1抑制剂，更是在本次大会上公布了多项最新临床数据。
今天，医麦客小编就与读者朋友们一道分享这些可喜进展。
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视频来源 BMS
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治疗晚期RCC疗效显著
BMS(百时美施贵宝)宣布在以前未经治疗的晚期或转移性肾细胞癌(RCC)患者中，PD-1抑制剂Opdivo(Nivolumab)和CTLA-4抑制剂Yervoy联合治疗的一项III期临床试验到达了主要终点和次要终点。显示出了优异的总生存期(OS)，与此同时，独立数据监管委员会(DMC)建议提前终止临床试验。
该项随机、公开标签的III期临床试验名为CheckMate-214。
治疗组：患者每3周接受Opdivo 3mg/kg+ Yervoy 1 mg/kg的用药剂量，治疗4个疗程后，接着每两周接受Opdivo 3 mg/kg的用药剂量。
对照组：患者每日接受50mgsunitinib的用药剂量，四周之后停药两周，接着继续用药直到出现疾病进展或不可接受的毒性作用。
该项研究的主要终点是中度到低风险患者人群(75%)的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及客观缓解率(ORR)，安全性是次要终点。
总生存期(图片来源 twitter)
临床结果：Opdivo和Yervoy的联合治疗的客观缓解率(ORR)为41.6％，而接受sunitinib(舒尼替尼)治疗的对照组的ORR为26.5％。另外，联合治疗组的无进展生存期(PFS)也提高了18%(HR=0.82, 99.1% CI: 0.64 - 1.050)。
Vicki Goodman(图片来源 BMS)
对此，BMS的Vicki Goodman博士表示：“CheckMate -214的整体生存结果凸显了Opdivo和Yervoy组合治疗晚期肾细胞癌的潜力，为这些患者提供了一种新的治疗方案。
二线治疗NSCLC明显优于化疗
BMS(百时美施贵宝)公布了CheckMate-017和CheckMate-057两项关键III期临床试验的三年总生存期(OS)数据，这两项研究评估了Opdivo(Nivolumab)对比多西他赛(docetaxe)，在经治的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。
临床设计(图片来源 newevidence.com)
治疗组：Opdivo(Nivolumab)，3mg/kg，每2周给药一次
对照组：多西他赛(docetaxe)，75 mg/m^2，每3周给药一次
其中CheckMate-017研究共入组272例鳞状非小细胞肺癌患者，CheckMate-057研究共入组582例非鳞状非小细胞肺癌患者。其中入组的患者包括不同的PD-L1表达水平。两项试验的主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和不同PD-L1表达的疗效情况。
临床结果：CheckMate-017研究中，接受Opdivo治疗的鳞状非小细胞肺癌患者中，PD-L1表达水平<1%的13%的患者(n=7/54)和PD-L1表达水平≥1%的14%的患者(n=9/63)在三年后仍然存活。不论PD-L1表达的情况(包括PD-L1阳性和PD-L1阴性)，16%的鳞状NSCLC患者在三年后仍然存活(n=21/135)，其中多西他赛对照组的三年生存率仅为6%(n=8/137)。
CheckMate-057研究中，接受Opdivo治疗的非鳞非小细胞肺癌患者中，PD-L1表达水平<1%的11%的患者(n=11/108)和PD-L1表达水平≥1%的26%的患者(n=29/123)在三年后仍然存活。不论PD-L1表达的情况(包括PD-L1阳性和PD-L1阴性)，18%的非鳞状NSCLC患者在三年后仍然存活(n=49/292)，其中多西他赛对照组的三年生存率仅为9%(n=26/290)。
在针对非小细胞肺癌的这两项关键III期研究中，Opdivo表现出了持续、长达三年的生存获益。并且值得注意的是，相比较于化疗，这是迄今为止PD-1抑制剂二线治疗非小细胞肺癌中报道过的时间最长的随访数据，这些结果对临床医学也具有相当重要的意义。
治疗高危黑色素瘤获优越RFS
BMS(百时美施贵宝)公布了一项名为CheckMate-238的III期临床试验的最新研究结果，该研究旨在评估Opdivo(Nivolumab)用于高危黑色素瘤切除术后辅助治疗的安全性与疗效。
CheckMate-238是一项正在进行的III期随机双盲研究，旨在评估Opdivo治疗接受完全手术切除的IIIb/c期或IV期黑色素瘤患者的疗效，试验随机分配了906例患者(1:1)。
治疗组：每两周静脉注射3mg/kg剂量的Opdivo，接受4个剂量后每隔12周进行一次治疗
对照组：每三周静脉注射10mg/kg剂量的Yervoy，接受4个剂量后每隔12周进行一次治疗
患者接受治疗直到疾病复发或显示出不可接受的毒性，最长治疗持续时间一年。主要终点是无复发生存期RFS，其被定义为随机化治疗后首次复发或因病死亡之间的时间。
临床结果：与Yervoy(ipilimumab)相比，Opdivo(Nivolumab)治疗高复发风险黑色素瘤患者的无复发生存期(RFS)显著改善，达到了主要终点。Opdivo和Yervoy组的18个月的无进展生存RFS分别为66.4％(95％CI：61.8至70.6)和52.7％(95％CI：47.8至57.4)。在分析时，两组均未达到中位RFS。并且这一生存获益在关键亚组中的结果是一致的，包括BRAF突变型和BRAF野生型患者。
Jeffrey S. Weber(图片来源 siog.org)
对此，Jeffrey S. Weber博士表示，尽管近年来晚期黑色素瘤患者有着广泛的治疗选择，但高危型可切除黑素瘤的患者仍面临着预后不良的棘手问题，并且没有更有效的辅助治疗方式。而此次试验的结果是相当令人鼓舞的，并为临床医师提供了Opdivo辅助性治疗黑色素瘤潜力的新见解。
治疗神经内分泌肿瘤初显成效
这项名为KEYNOTE-028的多队列、开放标签的Ib期临床试验(NCT02054806)，已经在多个PD-L1阳性肿瘤类型中显示出了良好的抗肿瘤活性和安全性。而此次在ESMO 2017会上公布的是Keytruda(Pembrolizumab)治疗PD-L1阳性胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)和类癌肿瘤患者的首例报告。
该项研究纳入了接受标准治疗后失败的PD-L1阳性(PD-L1≥1％)类癌肿瘤或良好/中度分化的pNETs患者。接受肿瘤样本检测的276名患者中有36%的患者为PD-L1阳性，其中包括16例胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)患者和25例类癌肿瘤患者(9例肿瘤位于肺部、7例腹部、9例其他部位)。
KEYNOTE-028(图片来源 slideplayer.com)
在pNET和类癌肿瘤的队列中，患者的年龄中位数分别为61和63岁。ECOG PS评分为1的患者分别为38%和76%，50%和44%的转移性患者先前至少接受过两次治疗。
临床设计：患者每2周接受Keytruda(Pembrolizumab)10mg / kg的剂量，持续用药2年或直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或同意撤出临床试验。前6个月每8周评估1次缓解率，之后是每12周评估1次，主要研究终点为ORR。
临床结果：pNET队列的中位随访时间为20.1个月(范围：4.5-30.4个月)，类癌肿瘤队列的中位随访时间为18.9个月(范围：2.0-33.3个月)。结果在1例(6%，n=1/16)pNET患者(95%confidence interval [CI] 0%, 30%)和3例(12%，n=3/25)类癌肿瘤患者(95％CI 3％，31％)中观察到了客观反应。其中pNET患者的应答时间为17.6个月，3例类癌肿瘤患者的应答时间分别为6.9/9.2/11.1个月。14例(88％，n=14/16)pNET患者和15例(60％，n=15/25)类癌肿瘤患者达到疾病稳定(SD)。
基于此临床结果，可以看出Keytruda(Pembrolizumab)在治疗严重胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)和类癌肿瘤患者中普遍耐受性良好，并且在一些患者中显示出了具有临床意义的抗肿瘤活性。
Ian Chau(图片来源 royalmarsden)
会上，英国伦敦的Royal Marsden医院的Ian Chau博士也参与讨论了研究结果，他表示该项临床试验显示出了Keytruda(Pembrolizumab)治疗神经内分泌肿瘤的潜力。但目前只是初步研究，因此PD-L1是否是对于pembrolizumab治疗敏感的神经内分泌肿瘤(NETs)的良好生物标志物还有待进一步探讨。
治疗晚期或转移性UC显著改善OS
ESMO 2017年期间提交的KEYNOTE-045的研究数据，表明Keytruda(pembrolizumab)治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者与化疗相比，继续表现出显著的生存获益。此外，经过长期随访并没有出现安全性问题。
该项名为KEYNOTE-045(NCT02256436)的多中心、开放标签的III期临床试验旨在研究Keytruda治疗接受铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效和安全性。
临床设计：患者随机接受Keytruda 200mg每3周1次(n=270)或者研究选择的下列化疗方案中的任意一种，包括紫杉醇175mg/m^2(n=84)、多西他赛75mg/m^2(n=84)或长春氟宁320mg/m^2(n=87)。研究的主要终点是总生存期OS和无进展生存期PFS。
先前的研究报道已经表明，Keytruda(pembrolizumab)显著改善了这类患者的总生存期OS。在此次ESMO 2017会议上，研究人员公布了KEYNOTE-045的成熟数据。
临床结果：截至2017年5月19日，中位随访时间为22.5个月。相比较于化疗组，接受Keytruda治疗的患者中位OS明显更长，为10.3个月，而化疗组的中位OS仅为7.4个月。
总体生存率(图片来源 EMSO)
更重要的是，不管年龄、肝转移、血红蛋白、内脏疾病的存在和化疗药的选择的差异，接受Keytruda治疗的患者的OS都要比化疗的更长。根据Kaplan-Meyer评估，18个月的总生存率OS分别为33.2％(95％CI 27.5，38.9)和19.7％(95％CI 14.7，24.8)。
在治疗期间观察到了相似的无进展生存期(PFS)，其中Keytruda组的中位PFS为2.1个月，化疗组的中位PFS为3.3个月。而相比较于化疗组，Keytruda组的客观反应率(ORR)几乎翻了一番，ORR为21.1％(95% confidence interval [CI] 16.4, 26.5)，而化疗组仅为11.0％(95％CI 7.6，15.4)。
联合化疗治疗NSCLC
无进展生存期翻倍
2017年5月， 基于Keynote-021的临床数据，FDA加速批准了默沙的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞状非小细胞肺癌患者，联合用药组的有效率高达56.7%。
而在此次召开的ESMO 年会上，默沙东更新了这个临床数据。该项临床试验招募了123位晚期初诊的非鳞状非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。
临床设计：其中63名被随机分配接受培美曲塞+卡铂(PC)方案治疗(以下称化疗组)，60名随机分配至pembrolizumab+ PC方案治疗(以下称联合组)。主要研究终点为客观缓解率(ORR)，次要研究终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和缓解持续时间(DoR)。
临床结果：联合组的客观应答率ORR为56.7%，化疗组的客观应答率ORR为31.7%。联合组的中位无进展生存期PFS为19个月，化疗组只有8.9个月。联合组的18个月生存率是70%，而单独化疗组的只有56%。
综上所述，我们可以看到PD-1/PD-L1抑制剂的单药疗法以及联合用药都在持续进展。作为最火爆的抗肿瘤药物、肿瘤免疫治疗的代表，PD-1/PD-L1抑制剂的效果真的是有目共睹的。在此，我们也希望这类免疫疗法能够顺利开辟新战场，为更多癌症患者带来福音！
参考出处：
www.esmo.org/
https://www.bms.com/media/press-releases.html
https://clinicaltrials.gov/
http://www.fiercepharma.com/pharma/bristol-myers-opdivo-yervoy-combo-lifts-kidney-cancer-survival-by-37-raising-hopes-for
http://www.nasdaq.com/article/mercks-keytruda-continues-to-show-overall-survival-benefit-over-chemotherapy-20170910-00028
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