四篇Science共同揭秘PD-1/PD-L1免疫疗法对多种癌症患者无效的原因，竟是肠道微生物在「作祟」丨医麦精品汇

今天是2017年11月3日

农历九月十五

医麦客：肠道微生物对免疫疗法的影响不同小觑

2017年11月3日/医麦客 eMedClub/--近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域，目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。但遗憾的是，只有约25%的患者能够从这类免疫疗法中获益。

原因何在呢？

Laurence Zivogel(图片来源 bioengineer.org)

2015年11月27日，两篇重磅研究在《Science》期刊上同日上线，来自两个不同团队的研究人员得到了相同的结论：肠道微生物群的组成决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。这是首次将肠道细菌与检查点抑制剂的疗效联系起来的两项研究。

其中由法国Gustave Roussy 癌症中心的免疫学家，Laurence Zivogel博士领导的研究小组得出结论，具有某些肠道细菌的小鼠，在接受免疫检查点抑制剂时，会表现出更好的治疗效果。当时成功的引起了其他科研人员的关注，但很多人表示，这毕竟是动物实验，而非人类，所以不足以说明肠道细菌与免疫疗法之间的关系。

时隔两年，2017年11月2日，《Science》期刊再次同日上线两项重磅研究。来自两个研究团队通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。

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避免使用抗生素，患者对PD-1抑制剂

应答率从25％提高到40％

其中一项研究就是由Laurence Zivogel博士所领导，该团队对接受过PD-1抑制剂治疗的包括肺癌、肾癌在内等不同癌症的249例患者进行了分析。69例患者因常规原因（如牙科治疗或尿路感染），在开始PD-1药物治疗前或者刚开始时服用了抗生素。这看似好像没有什么问题，抗生素对这种免疫疗法的影响应该也掀不起大浪？

接受广谱抗生素治疗的癌症患者生存期更短(红)(图片来源 Science)

然而试验结果却让人惊掉了下巴！这些患者因为服用抗生素而导致体内肠道菌群紊乱的患者，在接受PD-1抑制剂治疗之后，癌症很快就出现了复发，与此同时，存活时间也明显缩短。换句话说，就是服用抗生素对PD-1免疫疗法的影响不止一点点，而是很大，甚至对其疗效起到决定性作用。

接着，Zitvogel的研究小组开始在对PD-1治疗反应良好或没有反应的患者的肠道菌群中寻找差异。

Akkermansia muciniphila-肠道细菌(图片来源 Science)

结果发现，一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度，有望为治疗肥胖和糖尿病的新疗法铺平阶梯的某种肠道细菌(Akkermansia muciniphila)，存在于那些接受过PD-1抑制剂治疗之后缓解的患者体内。

Akkermansia muciniphila与PD-1抑制剂联系相关(图片来源 Science)

研究人员将这类患者的粪便(含有Akkermansia muciniphila细菌)移植到了没有消化道细菌的无菌小鼠体内，结果再次验证了肠道菌群对于免疫疗法的重要性。相比较于移植了对PD-1治疗没有反应的患者粪便(不含Akkermansia muciniphila细菌)的小鼠，这类小鼠对PD-1抑制剂的反应情况要更好。而且值得注意的是，对PD-1抑制剂治疗反应不佳的小鼠可以通过喂养Akkermansia muciniphila转化为应答者。

同日发表在《Science》期刊上另一项研究由MD安德森癌症中心的研究人员负责，他们发现，在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，肠道菌群同样扮演了关键角色。

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肠道细菌在PD-1抑制剂治疗中

起决定性作用

研究人员以112例接受过抗PD-1免疫疗法的致命性皮肤癌-晚期黑色素瘤患者为研究对象，通过16S RNA与全基因组测序，统计了患者粪便中微生物的多样性。结果发现对PD-1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同。

对患者的肠道微生物分析(图片来源 Science)

但与Zivogel博士的研究结论并不同，这项由Jennifer Wargo博士所领导的研究团队发现：能够从PD-1抑制剂治疗中获益的患者体内普遍存在Faecalibacterium和Clostridiales两种细菌，而且这类患者的无进展生存期PFS更长。

对此，North Carolina大学的Scott Bultman教授表示：“其中一个原因可能是我们的微生物群体因地理和饮食而异，但是两个研究小组所确定的细菌之间存在一定的重叠。”

Jennifer Wargo(中)(图片来源 MD Anderson)

基于以上研究结果，Wargo团队觉得并不足以证明这些细菌能够提高PD-1抑制剂治疗的疗效。作为这篇论文的第一作者，MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo博士说：“只有临床试验才能证明这一点，我们需要进一步的检验。"

R缓解，NR未缓解-肠道微生物对PD-1免疫疗法的影响(图片来源 Science)

为了测试这些肠道微生物是否可能对PD-1免疫疗法有直接的影响，研究人员将患者的肠道菌细移植到实验小鼠体内(包括疾病缓解或未缓解患者的粪便)，结果发现，小鼠产生了与患者相应的反应，即体内存在疾病未缓解患者的肠道细菌的小鼠，在接受PD-1抑制剂治疗之后未缓解，体内存在疾病缓解患者的肠道细菌的小鼠，在接受PD-1抑制剂治疗之后获得缓解。

揭示肠道微生物对癌症患者免疫治疗反应的影响(FMT-肠道微生物移植)(图片来源 eurekalert.org)

此外，该研究团队还发现，相比较于未获得缓解的小鼠，获得缓解的小鼠的肠道和肿瘤中存在着更多的T细胞。因此研究人员猜想，这些肠道微生物或许是通过引发T细胞来增强PD-1抑制剂的疗效。而且这一猜想相符合的是，Zitvogel团队发现了Akkermansia muciniphila（某种细菌）释放的一种被称为IL 12的特异性免疫信号分子有助于T细胞凝集。

特异性免疫信号分子-IL 12(图片来源 Science)

Wargo对此评价道，新的研究具有巨大的影响。首先，Zitvogel团队的数据显示，在服用PD-1抑制剂的同时避免使用抗生素，可以将患者的对该免疫疗法的应答率从目前的25％提高到40％。Wargo博士计划测试用粪便移植物（以药丸形式），对患者的肠道菌群进行调整，或许能够帮助更多的黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗作出反应。这项由Parker Institute for CancerImmunotherapy赞助的试验可能会在6至8个月后开始。

Moffitt癌症中心的Nikhil Khushalani博士以皮肤癌的治疗为研究方向，他表示，这些研究结果只是“第一步”，但也是“非常有趣”的、极具吸引力。Khushalani表示，这一发现提高了检测患者粪便标本的可能性，以确定更有可能从PD-1抑制剂治疗中获益的患者。

参考出处：

DOI:10.1126/science.aan3706

DOI:10.1126/science.aan4236

DOI:10.1126/science.aac4255

DOI: 10.1126/science.aad1329      

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/your-gut-bacteria-could-determine-how-you-respond-cutting-edge-cancer-drugs

https://www.statnews.com/2017/11/02/cancer-microbiome-immunotherapy/

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-11/aaft-ugm103017.php

http://www.sciencemag.org/news/2015/11/gut-microbes-give-anticancer-treatments-boost

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