Juno携手礼来首次推出BCMA CAR-T联合疗法，或可显著提高治疗多发性骨髓瘤的有效性
今天是2017年12月10日
农历十月二十三
医麦客：γ分泌酶抑制剂联合anti-BCMA CAR-T
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Juno的CAR-T细胞产品
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视频来源：Juno
2017年12月10日/医麦客 eMedClub/--今天，致力于开发治疗癌症的创新性细胞免疫疗法的Juno Therapeutics宣布，该公司已经与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了三项许可协议，将推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。目前这三笔交易的其他条款没有披露。
众所周知，B细胞成熟抗原(BCMA)在大多数多发性骨髓瘤(MM)细胞表面上表达，可以被anti-BCMA CAR转导的T细胞靶向。但BCMA的胞外部分会被γ-分泌酶(γ-secretase)切割，从而导致BCMA在肿瘤细胞表面上的较低表达，减少循环中存在的可溶性BCMA(sBCMA)。两者都可能使得BCMA低表达的MM细胞逃脱anti-BCMA CAR-T细胞的攻击，影响其有效性。
2017 SITC(图片来源 SITC)
基于以上背景，Fred Hutchinson癌症中心的科研人员研究了γ-分泌酶抑制剂(GSI)是否具有抑制BCMA脱落，增加肿瘤细胞表面BCMA的表达水平，以及增强BCMA特异性CAR-T细胞在体内外的抗肿瘤功能。并于近日的2017年癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，公开报告了临床前研究结果。
γ-分泌酶切割BCMA(左)，γ-分泌酶抑制剂(GSI)阻断表面切割并增加BCMA表达(右)(图片来源 Nature Communications)
结果发现：以剂量依赖性和可逆方式用GSI RO4929097(γ-分泌酶抑制剂)处理，增加了lMM细胞系和原代MM样本上的BCMA表达水平，并减少了sBCMA的脱落。高剂量的RO4929097(> 3mM)抑制CAR-T细胞功能，然而低剂量(0.1-1mM)足以使原发性MM表面上的BCMA水平上调高达10倍，增加anti-BCMA CAR-T细胞对骨髓瘤细胞的识别。此外，在骨髓瘤的临床前模型中，研究人员发现，用RO4929097处理能够增加骨髓中肿瘤细胞的BCMA并减少外周血中的sBCMA表达。与未接受RO4929097处理的小鼠骨髓瘤相比，anti-BCMA CAR-T细胞与间歇剂量的RO4929097联合治疗明显改善了抗肿瘤作用并提高了小鼠的存活率。
进而，研究人员得出结论：将GSI(γ分泌抑制剂)与BCMA特异性CAR-T细胞相结合可改善CAR-T细胞对肿瘤的识别，并在临床前骨髓瘤模型中显示出了治疗益处。为临床转化提供了强有力的数据基础。
NCT03070327：Juno的anti-BCMA CAR-T项目(图片来源 clinicaltrials.gov)
而此次，Juno与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了的许可协议，也正是为了推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。
通过与礼来公司签署的合作协议，Juno公司将获得名为LY3039478的GSI(γ分泌酶抑制剂)的授权。通过与OncoTracker和FredHutchinson癌症研究中心达成的协议，Juno将获得GSI(γ分泌酶抑制剂)和anti-BCMA CAR-T组合领域的知识产权专有权。
其中礼来的GSI(γ分泌抑制剂)候选产品LY-3039478已进行到II期临床试验，并在411例患者和健康志愿者中进行了安全性和有效性研究。
Sunil Agarwal(图片来源 endpts.com)
对此，Juno的技术研发总裁Sunil Agarwal博士表示：“BCMA对于多发性骨髓瘤患者的治疗是一个重要靶点，Juno致力于这项研究，也是希望能够最大限度地为MM患者提供更有效的治疗方案。公司计划在2018年开始γ分泌酶抑制剂联合BCMA CAR T候选产品用于MM治疗的临床试验。”
参考出处：
http://ir.junotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/juno-therapeutics-signs-licensing-agreements-lilly-oncotracker
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0289-3
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