ASH重磅：City of Hope公布CD123 CAR-T临床结果，首例BPDCN患者获完全缓解丨医麦猛爆料

今天是2017年12月13日

农历十月二十六

医麦客：临床数据彰显巨大治疗潜力

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视频来源 City of Hope

CAR-T细胞疗法

2017年12月13日/医麦客 eMedClub/--从先前的低调行事到现如今的频放大招，这家致力于开发CAR-T细胞疗法的Mustang Bio公司想必已是蓄势待发。从实体瘤到血液肿瘤，该公司与City of Hope合作在研的CAR-T明星候选产品均表现出了巨大的治疗潜力。

并且还于近日成功牵手哈佛大学CRISPR大咖，计划开发更有效的以及off-the-shelf(现成)的CAR-T细胞产品。加上Fred Hutch癌症中心9月份授权的CD20 CAR-T疗法，目前Mustang Bio公司CAR-T的研发管线已增至6个候选产品，其中MB-101(IL13Rα2-specific CAR)和MB-102(CD123 CAR)两个明星候选产品正在进行I期临床试验。

研发管线(图片来源 Mustang)

当地时间12月11日，City of Hope在亚特兰大美国血液学会(ASH)年会口头会议期间，公开报告了Mustang公司的MB-102治疗急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的I期临床数据(NCT02159495)。

CD123 CAR-T

I期临床结果安全有效

结果显示，不再对标准治疗产生反应的急性髓系白血病患者(AML)和罕见血癌患者(母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，BPDCN)在接受MB-102 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解(无癌症迹象)。

值得注意的是，这是第一个在CAR-T细胞治疗后，获得完全缓解的BPDCN患者，同时也是第一个针对AML和BPDCN患者的以CD123为靶点的自体 CAR-T治疗的临床试验。

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视频来源 City of Hope

Elizabeth Lihua Budde博士

作为此次ASH年会上的报告发言人，City of Hope血液和造血细胞移植部门的Elizabeth Lihua Budde博士表示：“目前，对于AML和BPDCN患者，可选择的治疗方式很少，而这款CAR-T疗法非常有前景，患者在治疗过程中所经历的副作用也是可控和可管理的，我们希望MB-102 CAR-T疗法能够为这些患者提供更有效的治疗选择。”

AML队列中的所有六名患者均为难治性AML，在此之前，他们接受过包括同种异体造血干细胞移植在内，中位数为6的其他治疗。其中两名患者接受第一剂量水平治疗，一名患者达到了两个月无形态学白血病细胞的状态，三个月后，她接受了第二次输注，随后的35天原始细胞从77.9％减少至0.9％(流式细胞术)。

在第二剂量水平的四名患者中，一名患者在不完全计数恢复的情况下获得了完全缓解，并在第70天进行了第二次同种异体造血干细胞移植。在移植后161天，没有发现任何癌症迹象并具有良好的植入和100％供体嵌合。治疗前形态学缓解的另一位患者在第28天保持完全缓解并进行了第二次干细胞移植。其余两名患者的原始细胞计数减少，但没有达到完全缓解。

安全性方面，包括细胞因子释放综合征，肺部感染和药物过敏引起的皮疹在内的所有并发症都是可逆的和可控的。没有剂量限制性毒性，没有与治疗相关的血细胞减少(或者成熟的血细胞数目减少)。

另外，一名74岁的男性BPDCN患者，皮下持续存在大量肿块。在经历过淋巴清除化疗后，这位患者接受了单剂量的自体CD123 CAR-T细胞输注，并在60天后获得完全缓解。并且耐受性良好，没有发生细胞因子释放综合征或神经毒性。

Budde说：“输注高达200M的CAR-T细胞是安全的，没有GVHD[移植物抗宿主病]，神经毒性或剂量限制性毒性。目前正在进行相关研究，以确定潜在的反应和耐药生物标志物，评估其对造血功能的影响以及AML原始细胞上CD123的表达水平。”

UCART123死亡案例后

临床试验重启

而在此之前，医麦客曾报道过法国新锐公司Cellectis开发的针对急性髓系白血病(AML)，以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN) 的UCART123疗法，不同于上述提到的自体CAR-T疗法MB-102，UCART123是同种异体细胞产品。

但UCART123针对急性髓系白血病(AML)，以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)的两项I期临床试验，进展的并不顺利。

2017年8月16日(第0天)，MD安德森癌症中心的医生首次对一名78岁高龄的母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者施用了最低剂量的UCART123，无并发症。第5天，患者经历了2级的细胞因子释放综合征(CRS)和3级的肺部感染，并在第一次给予tociluzumab和抗感染治疗(广谱静脉注射抗生素)后迅速改善。然后，他在第8天又经历了5级的CRS，以及4级的毛细血管渗漏综合征(CLS)。虽然以糖皮质激素与tociluzumab进行了治疗，但仍存在CRS，并且在该患者的第9天死亡中起到了重要作用。

在另一项临床试验中，仅有的一名AML 患者(58岁，女性)，在接受UCART123治疗后也经历了类似的状况。，在2017年6月27日(第0天)，接受与上述BPDCN患者相同的预处理方案和相同剂量的UCART123，无并发症。第8天经历了2级的CRS，第9天达到了3级的CRS和4级的毛细血管渗漏综合征(CLS)。第11天该患者进入了重症监护室进行管理，但在第12天时不良反应得到有效的控制，从死亡线上被拉了回来。

2017年9月4日，FDA也因此暂停这两项试验的开展。

2017年11月6日，Cellectis公司宣布，美国FDA允许两项I期临床试验继续进行。

Cellectis与FDA一致同意在UCART123的I期临床试验进行以下调整：

▪ 降低UCART123细胞剂量水平至6.25x10^4 cells/kg

▪ 降低环磷酰胺剂量至750 mg/m²/day，持续3天，且每日最高剂量不超过1.33g。

▪ 在UCART123细胞输注当天(第0天)引入具体标准，例如在淋巴细胞清除后没有发 生新的不受控的感染事件、没有发热，只使用替换剂量的糖皮质激素，没有器官出现功能障碍。

▪ 确保每种治疗方案接下来的3名患者的年龄在65岁以下。

▪ 确保接下来的UCART123患者招募，AML123与ABC123患者之间的登记会存在交叉，且两项研究的患者招募间隔应不小于28天。

对于Cellectis来说，UCART的研发之路上还存在着许多不确定性，安全性方面的把控需要更多的研究来支持，毕竟对安全性考量是取得有效治疗的前提。但试验本就是一项试错的过程，我们也祝愿Cellectis能够在挫折中重新强大。

当然，更值得高兴的是，City of Hope和Mustang Bio公司共同开发的以CD123为靶点的MB-102 CAR-T疗法在初步临床试验中被证明是安全有效的，为AML和BPDCN患者带来了新的治疗希望。

关于AML

急性骨髓性白血病(AML)，是一种严重的造血干细胞肿瘤，主要表现为白血病母细胞在骨髓、血液或其他组织中不受控制地大量增殖。而这些细胞通常会扰乱正常的造血功能，迅速导致骨髓功能衰竭。在美国，每年大约有19950名AML新增患者，每年死于AML的患者约为10430人。虽然年轻的AML患者接受化疗的CR高达80%，但大多数患者仍会复发，最终死于疾病进展。

关于BPDCN

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)，是一种罕见、侵入性的恶性血液肿瘤，病发于浆细胞状树突细胞前体，属于急性白血病。这种骨髓疾病通常也会影响皮肤和淋巴结，大多数情况下，BPDCN呈现的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕见性，人们最近才认识到BPDCN是一个不同的临床病理实体。目前，几乎没有关于BPDCN的数据，也没有既定的治疗方法。尽管采用治疗急性白血病或淋巴瘤的联合化疗方案，可以达到暂时的缓解，但大多数患者会复发并且产生抗药性。

参考出处：

http://www.mustangbio.com/

http://www.businesswire.com/news/home/20171211006252/en/

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