CAR-T细胞疗法迎来国内外爆发式进展，你家的病毒载体制造排上了队吗？丨医麦精品汇

今天是2017年12月16日

农历十月二十九

医麦客：监管可能并不是这里最大的障碍

2017年12月17日/医麦客 eMedClub/--2017年，细胞和基因治疗领域可以说是经历了史无前例的进展，而这在几年前几乎不可想象。三十年沉浮历史，在两款CAR-T细胞产品获批上市之际，完美逆袭。

移植完成的几个月后，表皮细胞基本都是由Holoclone(全克隆细胞)产生的(图片来源 Nature)

于此同时，《Nature》杂志上的一项重磅研究也振奋了整个再生医学领域。科学家利用基因改造的干细胞成功地再生了整个人类表皮，让一名患有罕见病的7岁男孩获得新皮肤，得以重返校园。

美国食品与药物管理局局长Scott Gottlieb(图片来源 vapenewsmagazine.com)

毫无疑问，包括这种新型CAR-T细胞在内的再生医学疗法有着巨大的发展潜力和临床应用前景，为人类面临的大多数医学难题带来了新的希望。

为了支持和推动这一再生医学模式的变革，2017年11月16日，FDA宣布了再生医学全面的政策框架，用于开发和监督再生药物产品，包括新的细胞疗法。该政策框架以四套指导文件作概述，其中两份最终指南旨在阐明FDA以风险为基础的标准，制造商必须基于此标准确定产品是否受到FDA的上市前审查。而两份指南草案则为加速获得创新且安全有效的再生疗法提供了科学过程。在再生医学领域，该政策框架旨在平衡FDA的安全性承诺与长远发展机制，从而使研究人员能够更快更好的为患者带来安全有效的治疗手段。

为了加速革命性治疗的发展，美国FDA也表示，将会加快批准试验性基因疗法。

不过，从50天内迎来三个重磅药物(两款CAR-T获批上市，一款基因疗法获全票推荐)来看，监管过程可能并不是这里最大的障碍。

缺货

递送基因的病毒载体

就最为火爆的CAR-T细胞疗法而言，除了诺华和Gilead(Kite)之外，包括Juno 、bluebird、Ziopharm、Bellicum和Cellectis等在内的公司，也有很多的在研CAR-T正在推进临床试验。

不难看出，多数的生物技术公司都有着令人兴奋的计划，致力于推出可能这种具有变革性的治疗方法，但在政策完善之后，他们都正在努力获得治疗的一个关键组成部分：递送基因的病毒载体。

CAR-T(图片来源 sciencenews.org)

以上提及的这些公司开发的CAR-T都比较类似，都是通过使用灭活的病毒穿透细胞，以提供增强T细胞识别癌细胞所必需的遗传物质。例如，Gilead(Kite)的Yescarta是依靠灭活的逆转录病毒载体，而诺华的Kymriah、Juno的JCAR017和bluebird bio的bb2121是依靠灭活的慢病毒载体完成CAR-T细胞的制造的。

而用于将CAR转导进T细胞的病毒载体被认为是CAR-T细胞生产过程中的关键原材料。但不幸的是，可以提供这类高标准要求的临床级病毒的制造商有限，而供应紧张必然会阻碍公司药物的开发计划。

这种递送系统是包括CAR-T在内的许多形式的基因治疗的核心，没有病毒载体，就没有这种突破性疗法，但制造这种病毒是昂贵和繁重的。旨在修复身体缺陷的基因被修饰的病毒携带到每个细胞中，通常是腺病毒或慢病毒的失活形式。而这些病毒必须在专门的设施中为每一种治疗定制。

由于临床级的标准是非常严格和全面的，因此很少有基因治疗的公司拥有工厂或专业知识来制造用于临床试验的病毒。理所当然的，可以生产临床级病毒的公司肯定被淹没在海量的订单里。

Jim Wilson(图片来源 xconomy.com)

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院基因治疗项目主任Jim Wilson博士说：“这样下来的话，结果必然是一个僵局，因为探索新基因疗法的公司可能要等待几年才能定制病毒。”

MilliporeSigma公司首席执行官UditBatra表示：“这是一个真正的问题。”

他补充说，MilliporeSigma以及其他类似的病毒制造商，现阶段已经是“超额认购”的状态，尽管像我们这样的公司已经增加了一倍的能力来满足需求。

▪ 诺华锁定Kymriah所需病毒载体供应

众所周知，当地时间8月30日，美国FDA宣布制药巨头诺华的全球首个CAR-T细胞产品Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)获批上市，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)，且病情难治，或出现二次及以上复发的25岁以下患者。

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视频来源 Oxford BioMedica

Oxford BioMedica公司介绍

为了获得制造过程中所需要的临床级病毒，诺华与Oxford BioMedica公司签订了数年的合同，同意在2013年启动三项合同，金额高达1.952亿美元。作为Kymriah慢病毒载体的唯一制造商，该公司也是此次批准上市的直接受益者。Oxford Biomedica被称为慢病毒载体基因治疗领域的先驱，该公司拥有专利技术LentiVector基因递送平台，并基于此开发了多种基因疗法产品。

▪ Bluebird拿下125000平方的制造工厂

而致力于为严重遗传疾病和癌症开发潜在的基因和细胞疗法的临床阶段公司，Bluebird也同样面临着病毒载体供不应求的问题。当地时间11月29日，Bluebird宣布已经收购了北卡罗来纳州达勒姆市的一个125000平方的工厂，一旦构建工作完成，将为该公司的基因和细胞疗法生产慢病毒载体。包括：用于治疗脑部肾上腺脑白质营养不良的Lenti-D，用于治疗输血依赖性β地中海贫血和重度镰状细胞病的LentiGlobin以及用于治疗多发性骨髓瘤的bb2121和bb21217。

研发管线(图片来源 Bluebird)

此外，Bluebird最近还与三家病毒载体制造商达成了多年的合作协议：Brammer Bio，Novasep和默克集团旗下的MilliporeSigma。显然，这些投资不会很便宜，但它们应该能够为Bluebird在研的CAR-T以及其他基因疗法提供足够的病毒载体。

Derek Adams(图片来源 Bluebird)

公司首席制造和技术官Derek Adams说：“我们的目标是在未来四年内将多种基因疗法推向市场，改变严重遗传疾病和癌症患者的生活。投资建设世界一流的制造基地是代表需要这些新型治疗方法的人完成使命的关键一步。

▪ Transgene的病毒载体平台助力Servier

此外， 2015年11月，一举从Cellectis获得了UCART19的全球独家开发权利，进军CAR-T领域的Servier。2017年6月，宣布已经与基于病毒载体设计开发免疫疗法的生物技术公司Transgene达成了一项合作，双方签署了病毒载体化技术用于生产同种异体CAR-T细胞疗法的研究协议，包括Servier公司的早期临床阶段的下一代CAR-T细胞候选产品UCART19。

最初三年合作的目标是使用Transgene的病毒载体平台来开发靶向工具，从而能够对CAR-T细胞的基因组进行更快、更简单、更精确的修饰，在简化生产步骤的同时能够得到更好的整合产量。最终目的是利用这些技术开发更有效的抗癌CAR-T细胞疗法。Transgene公司作为Mérieux研究院的一部分可以获得3000万欧元(约合3420万美元)，其中Servier保留使用新载体发展其细胞免疫治疗组合的权利。

然而，事实上，大部分致力于开发基因治疗的公司并不是都具有承担制造成本或找到病毒制造商的能力。以至于他们已经提前几年在病毒生产队列中购买了位置，就好比在假期之前购买一张不可退还的机票，时机一到迅速起飞。

与此同时，这些公司也是在做赌注。由于这种高要求的临床级病毒可能会发生生产失败的状况，因此他们通常会与两家制造公司签署合同。而且还有一些生物技术公司会被简单地拒之门外，无法获得临床级病毒。

除非你是一个规模更大、更成功的生物科技公司，比如BioMarin公司决定斥资数亿美元建立只为自己服务的病毒制造工厂。

BioMarin技术部门负责人Robert Baffi说：“我们不想排队，这一点是肯定的。”他补充说，新设施也将使该公司完全控制制造。

转化

从实验室到商业化

众所周知，开展基因治疗的过程通常始于进行初步实验的学术研究人员。对于他们所需要的病毒，他们通常会转向一些具有早期临床研究专业知识的学术医疗中心。但在那里，需求远远超过了产能。

基因疗法在学术环境中获得初步测试之后，研究人员可以将其授权给生物技术公司或者自己创办公司。然后，他们必须找到一个能够按照严格的标准生产用于病人治疗的临床级病毒制造商。

但这个过程中的每一步都会出现延迟。病毒制造的代工厂必须将用于研究目的的小规模生产转化为商业生产的配方，其中标准是广泛且详尽的一系列，而制造商则必须通过谈判达成所有这一切的认可。

John Dawson(图片来源 i.ytimg.com)

Oxford BioMedica的首席执行官John Dawson说，这两个步骤可能需要一年时间。假设协商的过程中没有任何问题。当承包商最终准备好开始制造病毒时，可能需要六个月到一年的时间才能准备好。

Wilson说，制造定制病毒可能使生物技术公司花费其研发预算的三分之一甚至更多，即使是那些罕见的疾病，他们也期望在最终研究中只治疗十几名患者。

现在，大部分基因治疗公司是没有获批上市的药物的，他们急需用钱，但投资者已经对那些没有现成病毒来源的公司感到警惕。你必须相信，每当有人向投资者发表讲话时，投资者都会问，“你在为生产制造做什么？”

研究人员表示整个研发企业已经变得非常紧张。哈佛大学的David Williams博士说：“直到最后，你才会知道有一种可以用于治疗的足够好的产品。”虽然制造病毒的方法会影响价格，但是新的治疗方法的费用也取决于有多少病人能够接受这种药物治疗以及每个病人有多少细胞必须被病毒改变。

Oxford BioMedica的Dawson说，如果一家公司想要对肺或肝脏这类“表面积很大”的器官进行基因治疗，针对每个病人的目前的价格可能高达300万美元，显然这在商业上不可行”。他说，Oxford正在改进其方法，并且很快就能把这个费用降低到每个病人约30万美元。 Dawson说，方法正在改进，他的预期是未来可能只需要花费3万美元。当然，测试药物和销售这些产品的费用不是由他掌管的。

中国

细胞治疗产业化征程

▪ 西比曼张江增建生产基地

2017年4月，西比曼生物科技集团(NASDAQ: CBMG)宣布与全球最大的生物制药和医疗技术服务商-GE医疗签署战略合作框架协议。双方将在西比曼新建的上海张江GMP生产基地成立联合实验室，共同开发嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T细胞)和干细胞的高质量工业生产工艺，用于联合研发高度整合且自动化的细胞制备体系。

西比曼生物科技集团首席执行官刘必佐先生(前排左一)与GE医疗生命科学事业部中国区实验室业务总监 Angela Chen女士(前排右一)共同签署细胞治疗项目战略合作协议

西比曼集团即将在上海张江高科技园区落成的新址总面积10500平方米，包括符合GMP生产规范的细胞制备生产设施4000平方米。至2017年底，西比曼集团在上海、江苏无锡和北京所拥有的GMP生产设施总面积将近7000平方米，细胞生产能力足以支持现有研发管线的5个细胞产品同时进行临床试验。

值得注意的是，西比曼的科学家团队耗费数年时间改进制造工艺，已经成为了少数几家拥有完全内部集成的、临床级CAR-T细胞、质粒及病毒细胞载体库生产所需化学、制造、控制(CMC)工艺能力的公司之一。

▪ 复星凯特开启Yescarta国内产业化

2017年12月5日，复星凯特生物科技有限公司(复星凯特)在上海张江举办了以“治愈肿瘤、引领未来”为主题的细胞治疗基地启动仪式暨CAR-T科学研讨会。复星国际董事长郭广昌先生、复星医药总裁兼CEO吴以芳先生、吉利德公司CEO John Milligan先生、美国Kite Pharma创始人Arie Belldegrun先生、复星凯特总裁王立群先生等共同出席启动仪式。

复星凯特是复星医药和美国Kite Pharma于2017年携手共建的合营公司， 并于4月10日正式注册成立，落户于上海张江自由贸易试验区。2017年12月，复星凯特遵循国家GMP标准，按照Kite Pharma生产工艺设计理念，建成了先进的细胞制备的超洁净实验室。

目前，复星凯特正在全面推进Kite Pharma获FDA批准的第一个产品KTE-C19(商品名为Yescarta)的技术转移、制备验证等工作，致力于早日为国内淋巴瘤患者带来全球领先的治疗手段。

所以说，在这个细胞治疗的风口，你家的病毒载体有着落了吗？

参考出处：

https://www.forbes.com/

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585345.htm

https://www.postandcourier.com/nyt/gene-therapy-hits-a-peculiar-roadblock-a-virus-shortage/article_176f368f-7a59-51bf-8851-370b983bec3e.html

http://www.nwitimes.com/business/investment/markets-and-stocks/are-viruses-a-problem-for-car-t-drugmakers/article_4a2eb54f-5ed4-53b0-ad95-33c925fff45d.html

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/

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