华人科学家开发的非侵入性远程系统，或使CAR-T治疗实体瘤达到前所未有的精确度和有效性丨医麦黑科技

今天是2018年1月18日

农历十二月初二

医麦客：最大限度地减少脱靶毒性

2018年1月18日/医麦客 eMedClub/--今日，诺华宣布其CAR-T细胞产品Kymriah递交的补充生物制剂许可申请(sBLA)已获美国FDA的优先审评资格，用于治疗罹患复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者，这些患者不适合或在接受自体干细胞移植(ASCT)后疾病复发。如果获批，Kymriah将是首款可用于B细胞ALL和NHL两种不同适应症的CAR-T细胞产品。

在刚刚过去的2017年，两款CAR-T产品的获批上市，为之前无药可治的许多晚期血液肿瘤患者，带来了治疗甚至治愈的希望。然而，相比于在恶性血液肿瘤领域里的顺风顺水，CAR-T在实体瘤领域的临床进展可谓是举步维艰，收效甚微，主要挑战仍然存在：其中CAR-T细胞针对正常/非恶性组织的非特异性靶向(脱靶毒性)甚至可能会危及生命，因此迫切需要一种高时空精度的方法来控制CAR-T细胞的活化。

目前，现有的控制遗传活性的方法通常依赖于化学诱导剂(例如二聚物)、无线电波和磁力或光活化(例如光遗传学)。化学诱导剂，无线电波和磁场通常缺乏空间分辨率，无线电和磁波多数需要利用纳米颗粒(或颗粒凝集物)的信号放大和传输来刺激基因工程细胞。尽管光活化或光遗传学可以在时间和空间上对基因调控进行精确控制，但其并不能到达深层组织。相比之下，超声波及其相关能量可以以高时空分辨率安全无创地输送到体内深处的小体积组织中。

微泡(图片来源 debuglies.com)

确切地说，高频超声(HFU)可以集中在小于10μm的亚细胞区域里，对单个细胞进行机械刺激。而经过FDA批准的临床用超声波成像造影剂的微泡，具有与物理结合到微泡的细胞的远程穿透能力，可以进一步放大低频超声刺激的影响，这是由于其周围介质和气泡内部的空气之间的声阻抗有很大的差异。

从左至右：王英晓、钱煦、Kirk Shung以及Michel Sadelain教授

基于以上背景，来自加州大学圣地亚哥分校的一个研究小组开发了一种模块化的方法来改造细胞，使其能够感应远程应用超声刺激，以非侵入性(无创)的方式控制遗传学和识别抗原杀死目标肿瘤细胞的CAR蛋白的表达。(该研究由著名华人科学家王英晓Yingxiao Wang、钱煦Shu Chien、Kirk Shung共同领导，其中MSKCC的CAR-T大牛Michel Sadelain也有参与。)

通过超声波远程激活的合成基因电路的设计：(A)超声诱导的细胞激活和基因表达的示意图：微泡可以耦合到细胞的表面，机械敏感的Piezo1通道在这里表达。当暴露于超声波时，机械刺激可以激活Piezo1离子通道。随后钙例子的进入触发下游途径，包括钙调神经磷酸酶激活，NFAT去磷酸化和易位到细胞核中。核移位的NFAT可以结合上游应答元件以通过一步或两步基因转导模块启动基因表达。(B)超声刺激和FRET成像的综合系统图：CCD相机捕获FRET生物传感器的荧光图像，两个发射滤光片由滤光片更换器控制(480DF40 for CFP and 535DF35 for YFP)，超声波换能器由功能发生器和功率放大器驱动。

在这项研究中，科学家们展示了他们的远程机械遗传学系统如何被用于设计工程化表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞。这种CAR-T细胞具有机械传感器和基因转导模块，可以通过微泡放大超声波远程激活。

研究人员发现，与链霉亲和素结合的微泡可以偶联到细胞的表面，且细胞表面表达机械敏感性的Piezo1离子通道。当暴露于超声波时，微泡振动并机械刺激Piezo1离子通道，使钙离子进入到细胞内，触发包括钙调神经磷酸酶活性、NFAT去磷酸化和易位到细胞核中的下游途径。核移位的NFAT可以与基因转导模块的上游应答元件结合，启动嵌合抗原受体(CAR)的基因表达，以识别和杀伤靶癌细胞。

对此，加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授王英晓(Peter Yingxiao Wang)说：“CAR-T细胞疗法正在成为一种颠覆性的癌症治疗方式。然而，在基于CAR的细胞免疫治疗可能被广泛采用之前，仍然存在主要挑战，例如，CAR-T细胞针对非恶性组织的非特异性靶向可能会危及患者生命。而我们的这项研究最终将会使CAR-T细胞免疫疗法治疗实体瘤达到前所未有的精确度和有效性，同时还能够最大限度地减少脱靶毒性。”

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而且值得注意的是，这种机械遗传学方法原则上可以扩展到远程控制活细胞中的任何基因活性，以便重新编程细胞功能。此外，该方法还应该提供一个远程的常规方法控制生物学研究和临床应用的分子功能，尤其是是基于细胞的癌症免疫疗法。

Yijia Pan(图片来源 wang.ucsd.edu)

该研究团队汇集了加州大学圣地亚哥分校Jacobs工程学院和医学工程学院的生物工程教授Wang和Shu Chien的实验室成员，与南加州大学的Kirk Shung教授以及纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michel Sadelain教授共同合作，研究成果发表在2018年1月15日出版的《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊上。

▪ 关于王英晓(Yingxiao Wang)

美籍华人科学家，加州大学圣地亚哥分校教授，知名细胞研究专家，在分子和细胞力学生物学以及肿瘤研究方面均做出重大贡献，在国际顶级期刊上发表有影响力的论文八十多篇，师承著名科学家钱煦院士。

▪ 关于钱煦(Shu Chien)

著名的美籍华裔科学家、美国加州大学总校教授。一人拥有世界6顶院士桂冠，除了全美四大院即美国科学院、工程院、医学院、艺术暨自然科学院院士外，还是中国科学院外籍院士、台湾“中央研究院”院士。2011年9月27日，美国总统奥巴马公布七位美国国家科学奖章获得者名单，华人生物学家钱煦(Shu Chien)榜上有名。而此项奖项为美国科学界最高荣誉。

▪ 关于Kirk Shung

Dr.K.Kirk Shung，自2002以来，他一直担任南加州大学生物医学工程教授，自2007年起，美国国立卫生研究院医学超声换能器技术资源中心主任。2013年，他被任命为南加州大学维特比工程学院生物医学工程系院长。他是美国医学生物工程研究所的创始者。

参考出处：

http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/researchers_develop_a_remote_controlled_cancer_immunotherapy_system

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1714900115

http://wang.ucsd.edu/

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