【独家】专访未名旭珩生物创始人吴自力先生：肿瘤酸性微环境激活CAR-T—突破性的实体瘤治疗解决方案丨医麦优企秀

今天是2018年1月19日

农历十二月初三

医麦客：CAB技术在实体瘤方面的应用现状与前景

2018年1月19日/医麦客 eMedClub/--1月9日，上海未名旭珩生物技术有限公司（以下简称未名旭珩生物）用于治疗转移性肾细胞癌的两个新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品临床试验信息正式公布在clinicaltrials.gov上（NCT03393936），这也是基于肿瘤酸性微环境激活（CAB）技术平台开发的产品在全球开展的首个人体临床试验，目前该临床正在上海中山医院以及中山医院南院——上海公共卫生临床中心招募患者。

基于取得的里程碑进展，未名旭珩生物获得了投资者追加的6000万人民币投资，以支持这两个产品的临床研究。未名旭珩生物创始人吴自力先生接受了医麦客CEO的独家专访，就肿瘤酸性微环境激活CAR-T技术特点以及该技术在实体瘤治疗方面的应用现状与前景做了详细的阐述。

吴自力先生接受医麦客独家专访

CAR-T是基于人体免疫系统和癌细胞特性全面了解的基础上建立起来的一种全新的药物形式，备受业界关注。CAR-T， Chimeric antigen receptor (CAR) T细胞，即将癌细胞表面的特异性抗原的受体嵌合到T淋巴细胞的表面，从而使患者自身的T细胞具备了可特异性靶向杀伤肿瘤细胞的功能，这是对患者免疫系统的一次改造升级，是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。2013年，癌症免疫疗法被国际顶级学术期刊《Science》杂志评为年度十大科学突破之首。

目前以CD19为靶点的CAR-T疗法在治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤如B细胞急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤等取得了显著突破，2017年8月，诺华公司的Kymriah成为全球第一款获得美国FDA批准上市的CAR-T药物，用于治疗急性B细胞白血病定价47.5万美元。10月，Kite制药的Yescarta也获得批准用于治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，定价37.3万美元。但是CAR-T细胞在实体瘤治疗方面仍然面临很多挑战。

医麦客CEO：“目前CAR-T疗法针对实体瘤的治疗，临床反应率低，疗效非常有限，目前国内外都没有很好的解决方案，而未名旭珩生物只布局CART治疗实体瘤，却不涉及目前成熟的血液肿瘤领域，请问未名旭珩生物是如何考虑的？”

吴自力：“我认为癌症治疗的未来是免疫治疗，免疫治疗的未来在CAR-T， CAR-T是目前有望彻底治愈恶性肿瘤的技术之一。在血液肿瘤领域，CAR-T产品的竞争已经非常激烈，仅仅国内，就有上百家产品处于不同阶段研发, 治疗血液肿瘤的CAR-T产品同质性严重。而血液肿瘤只约占全部肿瘤的5%，95%的肿瘤类型是实体瘤。目前实体瘤的治疗绝大部分是缓解性治疗，只有极少数患者能够得到有效治愈。在实体瘤治疗方面的难题，在未名旭珩生物看来，这个既是挑战，也是未名旭珩生物的历史机遇。未名旭珩生物的目标是实现对大多数实体瘤的有效治疗，改变目前少数患者受益，花费昂贵的实体瘤治疗现状。未名旭珩生物从美国F1 Oncology处获得的大中华区独家授权的肿瘤微环境肿瘤酸性微环境激活的CAR-T技术，这种技术为攻克实体瘤治疗带来了机会。”

医麦客CEO：“您能具体说说这个肿瘤酸性微环境激活是什么样的一个技术吗？”

吴自力：“肿瘤酸性微环境激活技术（CAB，Conditionally Active Biologics）是来源于美国BioAtlaLLC公司的专利技术，基于肿瘤细胞Warburg效应——肿瘤细胞高酵解作用产生独特的肿瘤内部微环境：高乳酸，低pH值等微环境，利用肿瘤酸性微环境的特性，比如在不同pH值条件下筛选低pH值时具有高活性，正常生理pH值低/无活性的蛋白药物分子，该改造后的分子随着不同的pH值条件呈现活性的梯度变化，且表现出可逆性。经过CAB化改造的药物，大大提高了药物在肿瘤环境下的特异性，可以降低毒副作用，提高安全性。此外，还能增强药代动力学特性，并且在靶点选择方面具有更大的优势，可以解决肿瘤特异性抗原的瓶颈，针对更多的靶点开发出安全有效的靶向药物，未来发展空间巨大。

基于上述特点，CAB 技术可以与广泛的技术平台结合，比如 ADC（ Antibody Drug Conjugates）技术、双特异性靶点技术、CAR-T 细胞治疗技术、联合用药以及所有与蛋白相关的技术平台（包括CRISPR Cas9）等。

F1 Oncology将其美国合作伙伴BioAtlaLLC的CAB技术与F1 Oncology专有CAR-T技术相结合，开发和商业化CAB-CAR-T疗法和其他治疗实体瘤恶性肿瘤的细胞治疗产品。 CAB-CAR-T细胞治疗被设计为仅在肿瘤微环境中具有条件活性，因此可以帮助减少与CAR-T治疗的靶向，脱离肿瘤效应相关的潜在不良事件。”

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医麦客CEO：“看起来这个技术既利用了肿瘤靶点，又结合了肿瘤微环境，可以认为是一个双特异性产品？”

吴自力：“是的，未名旭珩生物的CAB-CAR-T 细胞识别、攻击肿瘤细胞，需要两个条件：肿瘤靶点抗原的存在，以及肿瘤微环境条件。不管是细胞的激活还是杀伤活性，都依赖于这两个条件，两者缺一不可。未名旭珩生物通过临床前研究数据、第三方CRO、第三方单位独立验证等多种方式，获得了大量的体内、体外数据，充分证明了这一点。”

医麦客CEO：“这个CAB技术非常有特色，也非常激动人心，目前除了未名旭珩生物， Bioatla和F1公司他们自己的研发进展如何？都还有哪些公司在研究这个CAB技术，研发都处于什么阶段？”

吴自力：“Bioatla是CAB技术的发明人，是CAB技术全球权利的拥有者，基于CAB技术平台，Bioatla开发了多个针对不同靶点的CAB产品，第一个CAB -ADC产品已经向FDA递交IND申报材料，预计本月获得FDA许可开展临床研究。

另外，Bioatla与多家公司就该平台技术展开了合作。2015年12月，Bioatla与辉瑞公司达成一项总额在10亿美金的合作协议，Bioatla的CAB技术和辉瑞的ADC技术结合，共同开发多个CAB-(ADC)抗体产品的研发。目前合作进展顺利。

目前，全球首个CAB产品的临床试验是由未名旭珩生物首先开展的，两个新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品治疗成人复发或难治性IV期转移性肾细胞癌的安全性和有效性临床试验正在上海中山医院及中山医院南院——上海公共卫生临床中心招募，预计将在1月底开始病人入组治疗。未名旭珩生物非常期待首个临床试验结果，一旦确认安全性、有效性，基于靶点在很多实体瘤均有表达，该产品将有望扩展到更多适应症。”

医麦客CEO：“提到产品研发，未名旭珩生物与安徽未名细胞治疗公司的CAR-T技术是否有关系？和F1公司之间是什么样的关系？”

吴自力：“未名旭珩生物的新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品来源于美国F1 Oncology公司，与安徽未名细胞治疗公司的CAR-T产品技术上没有任何关联，管理团队和运营也没有任何交叉，是两家独立运作，技术来源各异的公司。

未名旭珩生物和F1 Oncology公司，以一种共同研发的模式，推动CAB-CAR-T项目。具体地说，F1公司负责CAB-CAR-T技术平台的开发、产品管线研发、生产工艺开发、以及临床前药理毒理药代等方面研究，未名旭珩生物从F1公司引进产品，负责产品技术转移、工艺验证、注册申报、临床研究、生产和商业化等。这种共同研发的模式，保证了双方的利益，分担了双方的研发风险，同时双方的利益是捆绑在一起的，有利于各方分工协作，加快产品研发。未名旭珩生物目前开展的第一个临床试验充分说明了这个共同研发模式的先进性，公司2016年5月才成立，主要团队2017年初才组建，在短短一年不到时间内，就完成了多个产品的临床前研究，推进到了临床研究阶段，这个速度和效率按传统药物研发模式是完全无法想象的。”

医麦客CEO：“您提到这个全球首个CAB技术平台产品的临床试验，我们看到在clinicaltrial.gov已经公布了相关信息，您能具体谈谈这个临床试验的情况以及后续的临床规划吗？”

吴自力：“首先，未名旭珩生物非常高兴两个新型CAB-CAR-T产品能够这么快推进到临床研究阶段，CAB技术平台能否在人体临床试验得到确认，也是未名旭珩生物非常关心的问题。中山医院副院长、泌尿外科主任医师，中山南院院长朱同玉教授是未名旭珩生物临床总PI，朱院长邀请了中山医院，瑞金医院，华山医院相关专家，未名旭珩生物组建了一支强大的临床团队。患者的治疗将在上海中山医院南院——上海公共卫生临床中心（以下简称“公卫”）开展，公卫是国家级药物临床试验机构资格认定单位，也是国内第一批获得I期临床研究资质的中心之一，是国内I期临床研究项目最多的临床中心。未名旭珩生物的项目是一个国际合作的项目，未名旭珩生物的临床试验从设计到实施，都是按照美国临床试验标准进行管理和运行的，未名旭珩生物聘请了CRO， SMO，临检中心实验室以及美国影像学CRO合作进行临床研究，未名旭珩生物的临床数据真实性、完整性、可溯性、可靠性将得到充分的保证。

肾细胞癌是未名旭珩生物的第一个适应症，后续还将有一系列产品推向临床，包括肉瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等多个适应症。未名旭珩生物计划从18年开始，每年至少推进2个不同适应症的临床试验，快速扩充未名旭珩生物的研发管线。

未名旭珩生物期待CAB-CAR-T产品治疗晚期的实体瘤患者能够有至少33%的客观有效率（ORR），这也是F1Oncology公司的CAB-CAR-T平台临床验证成功的标准。未名旭珩生物相信，一旦临床数据确认达到了这一成功标准，这项技术将成为实体瘤治疗的颠覆性技术。”

医麦客CEO：“您提到基于CAB平台技术，未来将有一系列产品进入临床，那您能谈谈未名旭珩生物公司的发展规划吗？”

吴自力：“公司获得了F1公司三代，四代CAB-CART技术大中华区授权，未名旭珩生物将陆续推进平台系列产品的临床研究和产业化。2018年未名旭珩生物的两个产品将完成I期临床研究，获得初步安全性、有效性数据。公司计划2019年在香港上市，以推进系列CAB-CART产品临床研究及商业化。预计首个产品将在2021年获得批准，上市销售。

除了现在推出的三代CAB-CART技术平台，目前正在开发的新一代CART技术——可控CART技术，是更值得期待的技术，也是未名旭珩生物未来最为倚重的核心技术。”

医麦客CEO：“您能具体谈谈这个新一代CAB-CAR-T技术吗？”

吴自力：“目前常规自体治疗的CAR-T技术方式限制了规模化应用，存在着种种问题，包括细胞质量受患者T细胞活性个体化差异影响大；个体化制备，生产成本高；细胞处理实验室建设运营要求高，细胞处理周期长，不利于商业化； CAR-T细胞在体内存活时间（persistence）存在个体化差异影响疗效等。我们新一代可调控性CAB-CAR-T，可实现床旁治疗，体内可调控激活，能够解决常规CAR-T这些问题，该技术平台开发出来的产品治疗成本大幅降低，而疗效提高，产品更容易商业化。”

医麦客CEO：“非常感谢吴总对CAB这项技术令人激动的详细阐述，也非常期待未名旭珩生物的临床试验结果以及颠覆性的新一代CAB-CAR-T技术，希望未名旭珩生物取得成功，成为世界瞩目的焦点和行业的领军者，谢谢!”

▪ 关于上海未名旭珩生物技术有限公司

上海未名旭珩生物技术有限公司，2016年由北大未名集团和旭珩资本共同建立。未名旭珩生物聚焦尖端生物科技，尤其是肿瘤细胞免疫治疗领域，核心业务是在获得美国 F1 Oncology 公司 的CAB-CAR-T 技术在大中华区专利授权基础上，建设免疫细胞治疗有关的病毒生产和CAR-T细胞生产GMP基地，推进实体瘤临床研究和规模化治疗。了解更多信息请访问www.sunterra-bio.com。

▪ 关于F1 Oncology公司

F1 Oncology 公司成立于2015年11月，是一家位于特拉华州的私营公司，在美国佛罗里达州的西棕榈滩，加州的圣地亚哥以及在乔治城，开曼群岛，香港和中国上海都设有分支机构。F1 Oncology 公司利用其遍布多个时区的全球综合性科研、开发和信息学团队，加速过继性细胞治疗（ACT）候选产品的设计、高通量筛选、发现和开发。目前公司正在开发两个基于CAB的ACT平台，以开发用于实体瘤的肿瘤微环境激活的CAR-T疗法，并开发在亚洲首发的高度可扩展的系统支持全球研发。了解更多信息请访问www.f1oncology.com。

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