Science重磅：瞄准致命脑瘤！新靶点CAR-T细胞疗法彰显强大治疗优势丨医麦黑科技

今天是2018年3月1日

农历正月十四

医麦客：anti-CSPG4 CAR-T治疗脑肿瘤

2018年3月1日/医麦客 eMedClub/--胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤中恶性程度最高的致命脑癌，超过75%的患者在五年内都会死亡，其中对于最常见的儿童胶质瘤，这个数字甚至可以超过99％！即使患者采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然少于15个月。在经过手术、放疗和化疗后，70%的患者的肿瘤会进一步扩散，同时伴有认知能力下降和中风等副作用。而复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者的中位总生存期(mOS)为6-7个月，替莫唑胺、贝伐单抗或挽救性化疗失败的患者，总生存期OS仅为3-5个月。面对如此触目惊心的数字，除了标准的手术、化疗、放疗外，患者迫切需要安全有效的治疗方式！

新靶点强势来袭

Gianpietro Dotti博士(图片来源 UNC Lineberger)

今天，由UNC Lineberger的Gianpietro Dotti博士领导的国际研究小组发现了一个在脑癌细胞中高度表达的新分子靶点。基于早期的临床前研究，研究人员认为他们的方法有望为胶质母细胞瘤(最致命的原发性脑肿瘤)提供新的免疫治疗方法。相关研究结果于2018年2月28日发表在权威学术期刊《Science Translational Medicine》上。

CSPG4抗原在恶性胶质瘤(GBM)上的表达情况(图片来源 Sci.Transl. Med.)

北卡罗来纳大学Lineberger(UNC Lineberger)综合癌症中心的研究人员与意大利米兰的FondazioneIstituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico共同合作，确定了CSPG4在脑癌细胞上的表达非常普遍，并利用以CSPG4为靶点的CAR-T细胞疗法治疗脑肿瘤。临床前研究显示，anti-CSPG4 CAR-T有望控制细胞和小鼠胶质母细胞瘤模型中的肿瘤生长。该研究是UNC Lineberger发起的CAR-T计划的一部分。

推荐阅读：

而在此之前，医麦客曾报道过其他癌症中心推出的针对胶质母细胞瘤的CAR-T临床试验，但UNC Lineberger团队设计的免疫细胞是以CSPG4为靶点，相比较于其他靶点，研究人员认为CSPG4是恶性胶质瘤(GBM)表面更具说服力的强大靶标。

Dotti说：“目前，已有临床研究数据表明CAR-T针对恶性胶质瘤(GBM)的治疗潜力，但问题在于试验中使用的靶抗原并不理想。此次，我们确定的是在GBM中高度表达的靶点。”

anti-CSPG4 CAR-T治疗脑肿瘤

CSPG4.CAR-Ts 在小鼠胶质母细胞瘤模型中控制了肿瘤生长并延长了总生存期(图片来源Sci. Transl. Med.)

在最新的这项研究中，研究人员发现CSPG4抗原在分析的67％的肿瘤中强烈表达。此外，该靶点也在肿瘤干细胞中表达。这一点非常重要，因为其可能就是肿瘤复发的原因。在进一步的实验中，Dotti及其同事报告了他们利用基因工程改造的T细胞攻击表达CSPG4的胶质母细胞瘤细胞的结果，并相信这可能是针对大量胶质母细胞瘤患者的CAR-T细胞治疗更有效的方法。

CSPG4在GBM样本和GBM- NS中表达，并与侵袭性高的疾病相关(图片来源Sci. Transl. Med.)

其他经过基因工程改造以识别不同靶点的CAR-T细胞的研究性疗法包括EGFR III、IL-13Ra2和HER2。研究人员报告说，与其他方法有关的一个问题是肿瘤“异质性”，其中胶质母细胞瘤细胞不全部表达靶标，允许一些癌细胞逃脱T细胞的识别。

CSPG4.CAR-Ts 不会引起由于抗原丢失的肿瘤逃逸(图片来源 Sci. Transl. Med.)

Dotti说：“我们的假设是，以CSPG4为靶点将克服这种异质性。”

UNC Lineberger的研究人员发现，基因工程改造的靶向CSPG4的T细胞能够在多种疾病模型中控制肿瘤细胞的生长。在细胞培养中，工程化T细胞有效地消除了表达CSPG4的胶质母细胞瘤细胞，而在常规的T细胞存在下，癌细胞则继续生长。而且，值得注意的是，工程化的T细胞还延长了小鼠胶质母细胞瘤模型中的存活时间，控制了肿瘤的生长。

由此可见，anti-CSPG4 CAR-T细胞疗法在体外和小鼠研究中非常有效，虽然它不能治愈所有的肿瘤，但研究人员认为其作为一种单一或联合治疗方式是非常有前途的。

临床试验正在计划启动中

TNF-α影响CSPG4的表达(图片来源 Sci. Transl.Med.)

此外，研究人员还发现了通过上调肿瘤细胞上CSPG4的表达，潜在的增加治疗有效性的机制。在小鼠研究中，高水平的TNF-α分子信号与CSPG4的表达增加有关。因此，研究人员认为，利用TNF-α途径可以使靶向CSPG4的CAR-T细胞治疗更有效。

Dotti指出，他们确实看到了脑癌细胞的免疫抑制反应，可能会限制CAR-T细胞对胶质母细胞瘤的反应，这是研究人员希望在未来研究中解决的一个问题。

但总体而言，研究人员表示，早期的研究显示了以CSPG4靶点的CAR-T细胞治疗的前景。目前，UNC Lineberger的研究人员已经启动了CAR-T细胞疗法治疗血癌患者的临床试验，与此同时，针对胶质母细胞瘤的临床试验也在计划启动中。Dotti表示，他们打算将这种治疗方法扩展到实体瘤，胶质母细胞瘤只是计划在不久的将来治疗的肿瘤之一。”

正如所设想的那样，该试验将重点关注已经复发并需要额外手术的晚期疾病患者。为了进一步确保参与未来研究的患者的安全性，研究人员计划在治疗中加入所谓的“安全开关”，以便在发现毒性效应的情况下快速消除T细胞。

在此，我们期待着后续的临床研究能够顺利进展，早日在治疗胶质母细胞瘤方面取得新突破，为广大脑瘤患者带来生存希望。

参考出处：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731

http://unclineberger.org/news/researchers-identify-brain-cancer-immunotherapy-target

http://uncnews.unc.edu/2018/02/28/unc-lineberger-researchers-identify-molecular-target-for-brain-cancer-that-could-control-tumor-growth-and-lead-to-better-treatment/

https://www.eurekalert.org/multimedia/pub/164225.php

现在报名，即享参会特惠价

（特价活动截止至2018年3月10日）

名额有限，机会不容错过！

点击【阅读原文】，进入快速报名！