老药新用！安进VS罗氏！到底谁能够成为CAR-T细胞治疗中CRS管理的「最佳拍档」丨医麦新观察
今天是2018年6月10日
农历四月二十五
医麦客：让CAR-T治疗更安全
2018年6月10日/医麦客 eMedClub/--众所周知，FDA在批准Novartis的Kymriah和Gilead(Kite)的Yescarta用于治疗血液肿瘤时，将细胞因子突释综合征(CRS)列为了两款CAR-T细胞产品的黑框警告，并提供了风险评估与减轻策略，同时提供一种对抗CRS的有效解决方案—来自罗氏的Actemra(tocilizumab，IL-6R单抗)。
工程T细胞表面的嵌合抗原受体的示意图(the-scientist)
为此，FDA甚至还直接扩大批准了tocilizumab的适应症，用于对抗2岁以上患者接受CAR-T治疗后产生的严重或威胁生命的细胞因子突释综合征。
Kymriah的黑框警告(图片来源 FDA)
Yescarta的黑框警告(图片来源 FDA)
相关研究表明，CRS难以在CAR-T治疗的患者中获得很好的预防和治疗，部分原因是由于相关的症状太过于广泛。在一些患者中，CRS可能引起发烧或皮疹，而在另一些患者中，它可能表现为严重的神经方面的问题；确定问题之所对于临床医生可能会遇到困难，即使他们确定了什么是错误的，最常见的CRS治疗方法仍会选择Actemra(tocilizumab)，来抑制患者的免疫系统，但这并不总是能够有效地消除所有CRS症状。
Actemra(tocilizumab)-治疗类风湿性关节炎的药物(图片来源 frontlinegenomics.com)
2010年，Actemra首次被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)。该药物通过阻断与病情相关的炎性细胞因子白细胞介素-6(IL-6)起作用，已知其在RA患者中的水平非常高。后来，在CAR-T治疗的患者中，该药被证明了可有效抑制CRS后，FDA便在批准CAR-T上市的同时扩大了这款药物的适应症。
现在，两篇发表在Nature Medicine上的新研究已经确定了为什么Actemra可能不是一种有效的CRS治疗，更重要的是，为什么另一款不同的药物可能会更有效。
2018年5月29日，医麦客已经第一时间为大家分享了两项突破性研究：刷新认知！两篇Nature同日公布CAR-T毒性控制新理论，抑制IL-1可降低巨噬细胞产生CRS的风险丨医麦精品汇。今天，小编根据多家外媒的报道与参访，更直接的去分析这两项研究对CAR-T临床应用的重大意义！
圣拉斐尔医院的研究人员进行的第一项研究涉及用诱导CRS研究小鼠模型以及它们如何对不同细胞因子的变化作出反应，他们发现虽然IL-6在这种情况下发挥了重要作用，但另一种被称为IL-1的细胞因子在其之前数小时就已经达到了高水平。更重要的是，他们的研究表明IL-1水平的增加是后来IL-6水平升高的部分原因。
Kineret (anakinra)-治疗类风湿关节炎的药物(图片来源 frontlinegenomics.com)
基于这些信息，研究小组使用了不同的RA(类风湿关节炎)的药物——Amgen(安进)的Kineret (anakinra，IL-1受体拮抗剂)，对小鼠进行治疗。特别指出的是，Kineret最初由Amgen开发，现在由Sobi负责销售，于2001年首次被批准用于RA的治疗，不同于罗氏的Actemra(tocilizumab，IL-6R单抗)，Kineret具有穿越血脑屏障的能力，这一点是值得注意的，因为它表明Actemra无法治疗的CRS神经症状，Kineret或许能够做到。
Attilio Bondanza博士(图片来源 unisr.it)
研究的共同领导者Attilio Bondanza博士在接受The Scientist采访时说：“对于神经毒性，给予IL-6抑制剂没有优势，因为它不能穿过血脑屏障。(Attilio Bondanza现在是诺华生物医学研究所(NIBR)的CAR-T临床项目负责人)
第二项涉及IL-1的研究是由Memorial Sloan Kettering的一组研究人员进行。他们发现，小鼠中现有的免疫细胞能够产生IL-1，IL-6和一氧化氮(NO)，所有的这些都参与了CRS的发生，并且通过用Kineret治疗小鼠，CRS症状能获得显著的减轻。
这项工作背后的研究人员希望他们的结果能够促进临床试验，探讨癌症患者使用Kineret和CAR-T治疗并肩作战的安全性和实用性。另外，这种对CRS中涉及的细胞因子机制的更好理解，将使得能够更有效地治疗疾病的新药的开发成为可能。
参考出处;
http://www.frontlinegenomics.com/news/23522/making-car-t-therapy-safer-with-old-ra-drugs/
https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/54748/title/New-Insights-to-Improve-CAR-T-Cells--Safety/
2017年是CAR-T细胞治疗技术的转折年，2018年生物创新药迎来了历史最好机遇。医麦客以“促进中国创新药转化”为宗旨，将于8月16日在浙江·杭州举行【2018第一届生物创新药临床前研究与临床申报杭州峰会】，竭诚欢迎本领域的专家、从业者和服务商前来学习交流。