实体瘤领域，CD47靶点异军突起！图表汇总多家公司研发布局、临床进展和融资情况丨医麦猛爆料
今天是2018年7月8日
农历五月二十五
医麦客：To Eat Or Not To Eat
关于CD47
我们先来看张图
癌细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47；CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放"Don't eat me"信号，巨噬细胞则不会吞噬肿瘤细胞；反之，CD47被抗体结合，肿瘤细胞会被巨噬细胞吞噬(图片来源 labweb.cn；biodiscover.com)
大型市场机会
为CD47抗体营造了激烈的竞争环境
2018年7月8日/医麦客 eMedClub/--Anti-CD47疗法针对的多种适应症包括血液系统恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓性白血病(AML)，以及结肠直肠、卵巢癌等实体瘤。 而这代表着每年数十万的新患者，和已达数十亿的市场机会。
癌症亚型及每年新增病例(数据来源：美国疾控中心,NCI)
目前，有一小部分公司正在开发针对CD47的治疗方法。到目前为止，已经有五家公司进入了临床阶段，现总结如下：
各公司研发进展(数据来源 公司官网)
其中大多数靶向CD47的疗法包含了活性Fc结构域，允许Fc依赖性功能如CDC / ADCC的最大作用。IgG 4结构域被认为具有完全效应功能，而IgG 1只具有部分活性。目前，正在开发中的产品包括单克隆抗体，双特异性抗体，抗体融合蛋白以及小分子。
临床基本原理和早期结果
支持多种适应症的持续试验
其中Forty Seven(NASDAQ:FTSV)公司拥有最先进的临床研发管线，在1b/2期试验中有多个项目，紧随其后的是Trillium Therapeutics(NASDAQ:TRIL)公司。另外，推进临床试验的其他公司还包括Celgene(NASDAQ:CELG)、Surface Oncology(NASDAQ:SURF)和Alexo Therapeutics，预计在2018 ASH年会上，会有大量的临床数据公布。
以CD47为靶点的药物正在进行的临床试验：
数据来源 ClinicalTrials.gov
CD47单药治疗
Trillium和Forty Seven两家公司都报告了他们的1期试验的早期临床结果。其中TTI-621在T细胞淋巴瘤患者中显示出强烈的活性，2周后90%(n=9/10)的患者经历了肿瘤的缩小。
数据来源：Trillium Therapeutics ASH 2017 Poster
此外，Forty Seven的5F9在晚期实体瘤(包括卵巢癌和结肠直肠癌)的单药治疗试验的初步结果中也有患者应答，值得注意的是，这些患者先前都经历过多次治疗，极其难治。其中复发/难治性结肠直肠癌的标准治疗反应率低于2％。但常规治疗在具有高水平巨噬细胞和低CD47表达的结直肠癌患者中显示出了改善的长期存活率。
5F9抗体联合CD20或PD-L11抗体(图片来源 Forty Seven)
然而，大多数实体瘤患者对5F9单一疗法没有反应。目前，公司正在进行与抗肿瘤抗体(如西妥昔单抗，曲妥珠单抗)和PD-1抗体(prembrolizumab，nivolumab，avelumab)联合用药的试验，将其作为实体瘤中CD47治疗的潜在催化剂。
NHL: CD47抗体 + Rituximab(利妥昔单抗)
Trillium和Forty Seven两家公司还公布了其在研CD47抗体与CD20抗体利妥昔单抗联合治疗NHL的数据。其中后者的在研药物在FL和DLBCL中分别达到70％和35％的总体缓解率，以及多个患者获得完全缓解。值得注意的是，该试验中90％的应答患者对利妥昔单抗是难治的。 另外，Trillium公司在可比较的患者环境中也看到了相似的反应率，包括NHL对单药治疗的几种反应。
5F9 + rituximab联合治疗 NHL的缓解率(数据来源 Forty-Seven Form S1/A)
CD47抗体治疗
伴随可控和可逆的血液学毒性
CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)。但这导致了两个潜在的问题：
1) CD47与健康组织的结合(称为“组织抗原库”)需要施用更大的治疗剂量以实现癌细胞上足够的受体占据。临床前工作表明，诱导吞噬作用需要40-60％的受体占有率。
2) 直接抑制“不要吃我”的信号会引入潜在的脱靶毒性。通常，吞噬作用需要都缺乏CD47(“不要吃我”)和钙网蛋白(“吃我”)的表达。然而，衰老的红细胞增加了钙网蛋白(“吃我”)的表达。因此，简单的阻断CD47诱导吞噬必然会引起贫血。
但有几种方法可以减轻这些影响。比如：通过施用更高剂量(30mg/kg)以使组织抗原库完全饱和，而Forty Seven公司已经能够实现足够的受体占据。通过1mg的先导剂量来消除老化的红细胞并促进网状细胞增多，以解决红细胞毒性问题。
Trillium公司则采用了不同的方法。 它们的融合蛋白显示出对红细胞的最小结合活性，使它们能够以较低的治疗剂量(0.3mg / kg)获得足够的受体充足性。
TTI-621不与红细胞(RBC)上的CD47结合，从而在较低剂量下实现治疗有效性(数据来源 Trillium Therapeutics at ASH 2017)
总而言之，两家公司所采用的两种方法都产生了足够的药代动力学特征以及可控制的毒性。 可以预见的是，5F9的给药导致10-20％的患者出现贫血，且在超过190名患者给药的前提下，大多数患者的贫血是可逆的，尽管部分网织红细胞受损的AML患者需要输血。 相比较来说，TTI-621的贫血率较低，但血小板减少症增加(任何级别的共有20％)。 迄今为止，两种药物中只有少数患者经历了3级以上的不良事件。
基于先天免疫系统
新颖的免疫肿瘤学策略
CD47，通常被称为“不要吃我(Don’t Eat Me)”蛋白，是一种可与巨噬细胞上的SIRPa受体结合，抑制其吞噬作用的免疫检查点。作为一种免疫逃逸的方法，CD47在几种类型的癌症中过表达，并且CD47的过表达与肿瘤的不良预后相关。由CD47介导的“不要吃我”信号与内源性“吃我(Eat Me)”信号(促进吞噬作用)保持平衡。
CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(图片来源 Forty Seven)
先前针对免疫检查点(PD-1/L1，CTLA4等)的免疫疗法是调节适应性免疫系统中细胞毒性T细胞的活性，而靶向CD47-SIRPa的疗法调节的是非特异性(先天性)免疫系统。因为巨噬细胞是先天免疫系统的一个组成部分，其参与消化细胞碎片，异物和癌细胞。
有三种假设支持CD47检查点抑制在癌症治疗中的基本原理：
▪ 阻断癌细胞表面的CD47，通过去除“不吃我”的信号促进吞噬作用。
▪ 靶向CD47增加了巨噬细胞的抗原呈现，增强了T细胞的活化，促进了适应性免疫系统反应。
▪ CD47抗体与肿瘤细胞结合通过活性Fc域介导ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)/CDC(补体依赖的细胞毒性作用)。
与大型制药公司达成一系列公开募股和许可协议，企业纷纷进入后期临床试验阶段
公开募股和许可协议(数据来源 公司网站和Yahoo finance)
目前，FTSV，SURF和TRIL维持健康的资产负债表，有足够的现金支持其研发管线的进展。 而OSE最有可能在不久的将来遇到融资问题，尽管勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与其达成了一项全球独家合作和许可协议，共同开发针对骨髓谱系细胞的SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172。1500万欧元的预付款可能能够延长他们的现金跑道。
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公开交易公司的财务信息
Fc非依赖性活性
将决定CD47抗体治疗的命运
综上，该技术提供的科学依据和早期临床结果令人感兴趣，但它们并不突出。对于CD47 抗体来说，实体肿瘤早期结果的特点是单药治疗反应低，因此与PD-1和抗肿瘤抗体的组合试验对于实体瘤中的CD47将是至关重要的，特别是因为这些结果将有助于区分患者应答是否归因于Fc非依赖性功能的协同效应。
事实上，看似温和的临床结果带来了一个额外的好处，它们可以缓和炒作和期望，为感兴趣的投资者提供合理的价格。继4月份Incyte的IDO抑制剂失败后，投资者对免疫疗法的期望已经有所降温，以及Nektar在ASCO 2018年会上针对细胞因子疗法NKTR-214呈现的令人失望的结果，都为开发CD47抗体的新锐公司提供了一个更合理的定价。
而多个在研CD47抗体的区别将最终取决于所提出的Fc非依赖性机制的有效性(即肿瘤细胞调理作用和通过抗原呈递改善的适应性免疫系统的活化)。
验证这些机制将支持改善肿瘤微环境的免疫调节。其中Merck为其明星药物Pembrolizumab建立的优势之一是，由于PD-1抗体已经区分了它们作为介导癌细胞和T细胞之间相互作用的主要检查点的作用，它们已经能够促进建立无数的科学理论基础，而与其他免疫调节剂的组合，将会使其覆盖更广泛的适应症。
对于CD47抗体治疗，要在难治适应症中达到相同的渗透水平。而证明它们能够产生强大的免疫反应，还有很长的路要走。其中来自Fc非依赖性功能的临床益处的证据将为免疫疗法组合提供强有力的理论基础，其可以极大地扩展CD47疗法的商业机会。
参考出处：
https://seekingalpha.com/article/4185294-targeting-cd47-eat-eat
https://www.fortyseveninc.com/
https://trilliumtherapeutics.com/
http://alxoncology.com/
https://www.surfaceoncology.com/
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