抗癌神药Keytruda国内获批上市，还有哪些适应症正在进行临床试验？丨医麦客盘点

Keytruda

获得国家药品监督管理局批准

正式在中国上市

2018年7月26日/医麦客 eMedClub/--PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，也是过去几年中治疗癌症最成功的方法之一，被誉为“抗癌神药”，连美国前总统卡特都为其代言。

该疗法旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。

事实上，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为多种癌症如转移性黑素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC）和膀胱或尿路上皮癌的前线治疗药物。

目前PD-1/PD-L1抑制剂已经有5家产品上市，正在进行临床试验的公司超过20家国内外企业，以评估包括乳腺癌、恶性血液肿瘤等其他癌症治疗中的作用。

2018年7月25日，默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）获得国家药品监督管理局批准正式在中国上市，用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。

Keytruda正式在中国上市（图片来源：CFDA）

相信各位麦粉还记得，中国CFDA在一个月之前刚刚批准了百时美施贵宝PD-1单抗Opdivo（纳武利尤单抗），用于二线治疗非小细胞肺癌。毫无疑问，Keytruda成为了继Opdivo之后第2个在中国上市的PD-1/PD-L1单抗药物。

首个在中国上市的PD-1单抗Opdivo与昨天刚上市的Keytruda

（图片来源：Korea Biomedical Review）

对比两个已在中国上市的PD-1单抗

肿瘤免疫治疗领域研究热点主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受体等免疫检查点抑制剂上，它和传统的化疗和靶向治疗不同，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是一种全新的抗肿瘤治疗理念。

此次获批的抗 PD-1 受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭 T 淋巴细胞的 PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面 PD-L1 结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

近几年，随着医学研究的不断深入，以PD-1为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩。其中，抗癌效果最突出的当属PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda了。目前，这两种PD-1抑制剂已经获批治疗多种癌症，为患者的重生带来了新的希望。

从中国上市时间来讲，Keytruda比Opdivo晚了1个多月，但二者适应症不同。Keytruda获批上市针对的是晚期恶性黑色素瘤，它是目前国内唯一获批针对这个患者群体的PD-1抑制剂，而且从递交到获批用时164天，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。而Opdivo此前获批的是用于二线治疗非小细胞肺癌，并且从递交上市到获批历时226天。

在全球范围内，Keytruda 和 Opdivo在2014年上市以来，Opdivo凭借广泛的适应症力压Keytruda，销售额增长迅猛，截止2016年底，Opdivo获批用于黑色素瘤、NSCLC、肾细胞癌、头颈癌和经典霍奇金淋巴瘤，Keytruda获批用于黑色素瘤、NSCLC、头颈癌，Opdivo先发优势显著，增长动力十足。

虽然Keytruda的上市时间也在Opdivo之后，但是根据默沙东和百时美施贵宝两家公司2018年度Q1财务报表，Keytruda的销售额大有赶超Opdivo之势。

截止2018年第一季度，PD-(L)1抗体市场中，Opdivo市场份额达47.3%，Keytruda市场份额45.8%，Opdivo和Keytruda成为该市场两颗最为耀眼的明珠。

其中，BMS旗下Opdivo销售量为15.11亿美元，同比增长34%；默沙东旗下Keytruda销售量为14.64亿美元，同比增长142%，双方的差距已经缩小到了0.47亿美元。再对照双方同比增长速度，分析人士指出：Keytruda的销售额有望在2018第二季度第一次超越Opdivo。

造福中国黑色素瘤患者

2015年美国前总统卡特的代言让Keytruda在全球范围内一战成名，还因此收获了“卡特总统用过的药”昵称。卡特总统使用Keytruda配合放疗的组合疗法，结果本来出现了已经出现肝转移，甚至是脑转移的黑色素瘤完全消失了。当年12月，几乎全世界的媒体都争相采访报道了卡特总统战神癌症的传奇故事。可以说，黑色素瘤适应症是Keytruda浓墨重彩的一笔。

战胜黑色素瘤的卡特总统（图片来源：Celebrity Diagnosis）

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。随着黑色素瘤生长，癌细胞会渗透到皮肤和粘膜中，最终到达血管或淋巴通道，并迅速传播到整个身体和主要器官。一旦发生转移，患者的5年生存率仅为4.6%。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大，黑色素瘤被称为“癌中之王”。

Keytruda是第一个获得上市批准的可以阻碍PD-1的药物，PD-1是一种细胞信号通路，它抑制身体的免疫系统攻击黑色素瘤细胞。值得注意的是，患有BRAF V600E突变阳性黑素瘤的患者也不需要接受先前的BRAF抑制剂治疗。

美国NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN指南®）推荐KEYTRUDA用于一线治疗（1类）/二线/后续治疗转移性或不可切除的黑色素瘤（2A类）。

KEYTRUDA治疗晚期黑色素瘤的临床数据：

55％患者的生存期（OS）达到2年

  46%患者的无进展生存期（PFS）达到6个月

对比伊匹单抗，总体响应率（ORR）提高近3倍

上述数据来源：Keytruda官网

另外，由于黑色素瘤的发病情况在中西方差异明显，因此西方国家的临床数据对中国患者而言，参考价值受到了一定的影响，但按照此次CFDA的批准上市，Keytruda都被攻克了。

在美国，约有5%的新发癌症是黑色素瘤，这种癌细胞来源于产生黑色素、决定皮肤颜色的皮肤细胞。根据美国国家癌症研究所（NCI）的预测，今年美国将有76100人被诊断患有黑色素瘤，其中将有9710人死于该疾病。而在中国，黑色素瘤发病率为0.6/10万，属于罕见病，但近年来呈上升趋势。

从发病原因来看，西方人的黑色素瘤多与紫外线过度照射有关，而我国黑色素瘤发病与紫外线照射关系不大，多与不恰当处理有关，如擅自使用激光、绳勒、盐腌和刀剪等。

从发病部位来看，西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表（称为皮肤型），而我国约50%的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤，如足、手和甲下等位置（称为肢端型），更容易发生移行转移；另外还有20%为粘膜型（白种人这种类型不到1%），主要发生在消化道、鼻腔、鼻旁窦、泌尿系统粘膜，恶性程度较皮肤型黑色素瘤更高，预后较差。

我国黑色素瘤发生部位以皮肤最为常见，其次为黏膜来源，其他部位相对少见。

黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，可发生于皮肤、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织。近年来，随着包括分子靶向治疗和免疫治疗在内的黑色素瘤治疗方法的进展，我国已经制定了黑色素瘤临床诊疗指南，目前迫切需要黑色素瘤的规范化病理诊断作为精准治疗的基础和保障。

关于Keytruda的最新进展

7月3日，默沙东宣布美国FDA接受了Keytruda（pembrolizumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA）。该申请意味着Keytruda与卡铂-紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的联合使用，有望作为转移性鳞状非小细胞肺癌（sNSCLC）的一线疗法，并且不用考虑PD-L1的表达水平。

7月12日，默沙东宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。在这项申请中，Keytruda将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌 （HCC）患者。FDA预计将在今年11月9日之前完成审批。

而在今日，默沙东宣布在一项3期临床试验中，Keytruda（pembrolizumab）作为复发或转移性头颈鳞状细胞癌的一线疗法显著延长了患者的总生存期（OS），达到了主要临床终点。值得一提的是，这也是首个在一线治疗该疾病中表现出优异总生存期的PD-1单抗。

来源：

https://www.keytruda.com/hcp/melanoma/
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