又一家溶瘤病毒技术公司纳斯达克上市，创始人曾获得安进4.25亿美金打包收购丨医麦猛爆料
今天是2018年7月30日
农历六月十八
医麦客：溶瘤病毒的前方充满机遇
2018年7月10日—— 天士力生物4800万美元股票置换布局溶瘤病毒，与法国Transgene公司签署了一系列协议，涉及T601和T101两种免疫治疗药物由Transgene-Tasly合资公司在中国的开发。
2018年7月20日——从梅奥诊所分拆出来的Vyriad宣布与Merck/辉瑞合作，在一项1期临床研究中评估溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Avelumab治疗转移性结直肠癌的安全性与疗效。
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下一代“溶瘤免疫疗法”(视频来源 Replimune)
2018年7月30日/医麦客 eMedClub/--同日，一家致力于开发下一代“溶瘤免疫疗法”的Replimune Group公司，宣布其已经登陆纳斯达克(Nasdaq)，股票代码为“REPL”。在本次IPO中，Replimune共募集资金101万美元(€85M)。将用于推动其目前正在进行针对不同实体肿瘤的明星候选产品进入II期临床试验，并在未来几年内将其他两种癌症免疫疗法转化到临床上去。
溶瘤病毒领域最近动作很频繁啊！
(感觉要搞大事情
何为溶瘤免疫疗法？
作为一种新兴的癌症治疗方式，溶瘤免疫疗法的核心就是溶瘤病毒，利用其选择性的复制并直接杀死肿瘤的能力，以及可诱导有效的、患者特异性的抗肿瘤免疫应答的特殊功能。
溶瘤免疫疗法(图片来源 Replimune)
通俗的来讲，溶瘤免疫疗法主要通过两种重要且互补的方式发挥作用：首先，经过基因改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在内部大量繁殖引发癌细胞裂解死亡。与此同时，被赋予特殊功能的溶瘤病毒表达的肿瘤特异性免疫激活蛋白，能够激发全身性抗肿瘤免疫反应。
目前，虽然溶瘤免疫疗法单独用药已经在临床上显示出了抗癌活性，但已有研究表明，结合免疫检查点抑制等免疫疗法或能增强其抗癌有效性。
Replimune什么来头？
Replimune于2015年在英国成立，总部位于美国，其联合创始人兼CEO Robert Coffin此前曾是抗癌疫苗开发商BioVex创始人。在BioVex期间，Robert Coffin参与了BioVex所有产品的研发。此外，Replimune的另外一位联合创始人Philip Astley-Sparke也曾是BioVex CEO。
Robert Coffin和Philip Astley-Sparke(图片来源 Replimune)
而BioVex正是全球制药巨头安进在2011年以4.25亿美元现金收购的一家生物技术公司，当然BioVex在研的溶瘤病毒T-VEC也一同收入囊中。
FDA批准T-VEC上市(图片来源 bidness)
就这样，2015年，T-VEC成为了全球首个获得FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。(
核心技术有何过人之处？
Replimune强大的Immulytic™技术平台结合了多种作用机制，不仅可以直接杀死癌细胞并产生全身抗肿瘤免疫反应，而且还创建了一个实用性的方法直接在患者体内实现个性化系统性新抗原疫苗接种(neoantigen)。
Immulytic™平台的组成：
1) 一个专有的、 单纯疱疹病毒1(HSV-1)工程菌株
2) 为病毒平台配备了一种融合蛋白， 旨在显著增加其抗肿瘤活性。
3) 效的免疫刺激蛋白直接递送至肿瘤并引流淋到巴结以增强抗肿瘤免疫应答。
综上，Immulytic™溶瘤免疫疗法能够原位合成针对肿瘤新抗原的“通用型”疫苗，促进肿瘤免疫细胞浸润，激活天然固有免疫力，多管齐下以促进免疫T细胞的激活。另外，这种免疫疗法直接注射到肿瘤内，能够最大限度的诱导抗肿瘤反应。且瘤内施用克服了静脉注射基于病毒的产品后发生的血液中病毒稀释和中和的问题。
临床进展到哪了？
研发管线(图片来源 Replimune)
RP1是公司第一个进入临床的Immulytic™产品：根据和百时美施贵宝(BMS)达成的合作协议。目前，Replimune正在大约150名一系列实体瘤患者中进行一项I/II期临床试验，旨在评估单独使用RP1或联合PD-1抑制剂nivolumab治疗实体瘤的安全性和有效性。
此外，Replimune还与Regeneron(再生元)签订了合作协议，根据该协议，公司准备在2019年上半年开始一项随机对照的II期临床试验，RP1与cemiplimab(PD-1抑制剂)联合使用与单独使用cemiplimab治疗CSCC作对照。目前，该试验与Regeneron合作正在240例皮肤鳞状细胞癌(CSCC) 患者中进行。
RP2和RP3是RP1的衍生产品(升级版本)，其表达额外的蛋白质。其中RP2表达抗-CTLA-4抗体样分子，RP3另外表达优化的免疫共刺激途径配体。这种治疗向肿瘤和引流淋巴结中的免疫应答起始位点提供靶向递送，目的是将基于系统免疫的疗效集中于肿瘤部位并限制脱靶毒性。
PD-1/L1联合用药C位之争！
众所周知，现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”则基本无效(如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。)。
而溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤。因此通过瘤内注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之长来补检查点抑制剂依赖于T细胞侵润之短。就可以将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。
值得注意的是，目前该联合疗法已在临床试验中显示出了强大的治疗潜力。
PD-1抗体Keytruda
2017年9月，国际著名期刊《Cell》发表了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。
临床结果(图片来源 Cell)
在涉及21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验中，研究人员评估了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)联合用药的安全性和有效性。结果表明，该联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为62%，并且比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。
CTLA-4抗体Yervoy
2017年10月，Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，相比较于CTLA-4抗体Yervoy(Ipilimumab)单药治疗，该联合疗法使得患者的总体反应率翻了一番。
ORR(图片来源 JCO)
临床入组患者198例，其中98例患者接受联合治疗，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)单药治疗。试验数据表明，联合组患者的总体反应率ORR为39%(n=38/98)，而单药组患者的ORR仅为18%(n=18/100)。其中联合组中有13例患者完全患者，单药组中有7例患者完全缓解。
免疫联合疗法实力新宠
现如今，随着科学家对联合免疫治疗研究的逐步深入，外界对溶瘤病毒免疫疗法也越来越认可，相信未来溶瘤病毒免疫疗法将为我们带来更多惊喜，成为肿瘤联合治疗的“新宠”，展现其“以毒攻毒”的独特魅力。
而且溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势，或有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。
参考出处：
https://labiotech.eu/medical/replimune-ipo-cancer-immunotherapies/
https://www.replimune.com/our-science/oncolytic-immunotherapy/
https://www.nasdaq.com/article/replimune-group-prices-ipo-at-15-within-the-range-cm993997
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