Sangamo公布首个应用ZFN编辑技术在体基因治疗的临床试验结果丨医麦猛爆料

今天是2018年9月6日

农历七月二十七

医麦客：彰显基因编辑魔力

2018年9月6日/医麦客 eMedClub/--9月5日，Sangamo Therapeutics在希腊雅典举行的2018年先天性代谢异常研究学会（SSIEM）年度研讨会上公布了首个体内基因编辑试验为期16周的临床结果，该项1/2临床试验名为CHAMPIONS研究，正计划在36个月研究期间评估三种不同剂量的SB-913。

SB-913是Sangamo公司的锌指核酸酶（ZFN）体内基因组编辑候选产品，目前正在被评估用于治疗粘多糖贮积症II型（MPS II，亨特综合征）的安全性和有效性。

划重点

• 公布的研究结果包括队列1（低剂量）和队列2（中剂量）的早期安全性和有效性结果

• 最近完成了队列3（高剂量, 是中剂量的5倍）的入组和给药

• 在第16周时，队列2中尿总糖胺聚糖（GAGs）下降51％，这是MPS II病理生理学的关键生物标志物，其中硫酸皮肤素（DS）和硫酸乙酰肝素（HS）分别下降32％、61％

• SB-913通常具有良好的耐受性，在长达32周的患者中没有与治疗相关的严重不良事件

MPS II是一种X连锁的隐性溶酶体贮积症，因此患者几乎全部为男性。该病由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）的基因突变引起，导致IDS缺乏，IDS是分解糖胺聚糖（GAG）所需的溶酶体酶。缺乏IDS酶使溶酶体中的GAG积聚，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏和器官系统功能障碍，导致严重形式的疾病、认知障碍，患者通常在青春期死亡。

据估计，MPS II在男婴中的发病率为10万分之0.6〜1.3。目前，MPS II的治疗标准为酶替代疗法（ERT）。然而，由于IDS半衰期短，ERT需要终生每周一次的静脉输注，并且未被证明可以解决该疾病的神经症状。

Joseph Muenzer教授（图片来源：WKRC）

北卡罗来纳大学（UNC）医学院儿科和遗传学教授、该研究的首席研究员Joseph Muenzer说：“在MPS II患者中，我们知道当IDS被静脉输注时，它会迅速被细胞摄取并分解积累的GAG。我们之前曾假设，即使非常少量的IDS连续分泌到体内循环中，也足以减少GAG并可能为SB-913提供有效性的首要指标。”

SB-913

SB-913旨在通过使用Sangamo的ZFN基因组编辑技术治疗MPS II，将IDS基因的新拷贝插入肝细胞DNA中的精确位置，通过单次静脉输注包装ZFN和IDS基因拷贝的AAV6载体，使患者的肝脏能够持续稳定地提供缺失的IDS。其中，ZFN被设计为仅以肝细胞解锁的格式，一旦“解锁”，ZFN就会在白蛋白基因内的特定位置识别，结合并切割DNA，随后触发细胞的自我DNA修复过程。

CHAMPIONS研究

三个剂量组每组包含2名患者

队列1（低剂量）：每公斤体重输注5e12载体基因组（vg/kg）

队列2（中剂量）：1e13 vg/kg（起始剂量的2倍）

队列3（高剂量）：5e13 vg/kg（中剂量的5倍）

所有受试者每周接受ERT，每四周进行尿GAG和血浆IDS的生化测量。

安全性

在所有受试者中，SB-913的施用通常具有良好的耐受性。没有报告与SB-913有关的严重不良事件（SAE）。大多数不良事件（AE）是轻度的（1级），未经治疗即可解决。与SB-913相关的所有AE均为轻度（1级），未经治疗即可消退，并且未显示剂量依赖性的证据。试验中发生的两种SAE均为原发性MPS II疾病，与SB-913治疗无关。另外，在所有受试者中均未观察到持续升高的转氨酶。

有效性

• 尿GAG

对于队列2的两名受试者，总GAG、硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素在整个16周内低于基线，除了一次偏移，发生在一名受试者住院治疗与研究药物无关的房颤。而在下一次测量中，该患者的GAG恢复到先前的低水平。

• 血浆IDS

给药后的前16周，血浆IDS活性（在每周ERT给药的谷值下获得的测量值）低于当前测定的定量水平。

下一步

最近注射了队列3中的两名受试者（高剂量，中剂量的5倍），该研究的安全监测委员会将在今年晚些时候审查所有三个剂量队列的累积数据。Sangamo将与研究人员合作，确定何时对个别患者撤回ERT。Sangamo计划于2019年2月份在佛罗里达州奥兰多举行的世界研讨会上提供CHAMPIONS研究长期安全性和有效性结果。

Sangamo首席医疗官Edward Conner博士说：“我们对迄今为止观察到的安全性和耐受性以及第16周组织中GAG减少的情况感到鼓舞。我们最近注射了两名队列3患者，其剂量比队列2的中剂量高5倍，我们期待看到这些结果。如果本研究的长期数据继续为阳性，治疗性基因组编辑有可能为MPS II和其他单基因疾病带来巨大的医学进展。”

目前尚不清楚这些相关指标的下降能否改善患者的健康状况或减缓疾病的进展。针对血液检查中未检测到缺失的酶IDS，该公司的研究人员表示，这可能是因为所有正在制造的酶都被细胞迅速使用而不是进入血液当中，这也是一些外部专家同意的解释。他们说，重要的是看到酶活性的结果，即GAG水平的下降。

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来源：

https://investor.sangamo.com/press-releases/detail/423/sangamo-announces-16-week-clinical-results-including

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