双十一特刊：基因治疗定价为何高达百万美元，如何缩减研发成本、创新支付模式丨医麦新观察
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医院和保险公司站在价格的天平上
（图片来源：Getty Royalty Free）
今天是2018年11月11日
农历十月初四
医麦客：谁应该为这些创新疗法买单?
2018年11月11日/医麦客 eMedClub/--近日，在本公众号的一篇文章引起了广泛讨论，原文标题是“震撼！诺华基因治疗产品初步定价500万美元，顶级终身疗效一次就够丨医麦猛爆料”。
有人说这是狮子开大口？也有人说这是富人才看得起的病...
诚然，定价的确是一般患者经济实力所难以触碰的高度，但内心仿佛有一种声音在驱动我们发问：为什么？为什么高于传统药物这么多的定价方案能通过监管部门的批准？药企就真真这么丧尽天良的从中获得巨大利润？
已经上市的三款基因疗法
▲ 第一款
2012年，欧盟批准首个基因疗法Glybera，用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），售价高达120万美元。就在去年，由于销售情况堪忧，UniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。
▲ 第二款
2016年，欧盟批准第二款基因疗法Strimvelis，用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者。
该疗法要比Glybera便宜得多，定价66.5万美元，并且拿出了一笔无效退款保证金，但销售情况同样不理想，2018年的销售额预测为200万美元。今年早些时候，葛兰素史克（GSK）已经将其出售给Orchard Therapeutics，作为GSK研究重组的一部分。
▲ 第三款
去年12月，FDA批准了首款治疗罕见遗传性视网膜疾病的基因疗法Luxturna，随后Spark Therapeutics宣布将Luxturna的价格设定为85万美元，这也使其一跃成为在美国销售的最昂贵的药物（按标价排名）。
药企认为他们的定价符合药物的“价值”，是负责任的；然而，对于患者来说，通过各种渠道获得的帮助以及本身的经济实力，巨额的治疗费用仍是一个不可攀越的高峰（图片来源：Bioethics.net）
除此之外，FDA去年还批准了两款CAR-T细胞疗法
- 作为FDA批准的首款CAR-T细胞疗法，诺华的Kymriah定价为47.5万美元，用于治疗急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人患者（2~25岁）及复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者，这些患者经历过2种或更多的系统治疗。
- Kite Pharma的Yescarta定价为37.3万美元，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者，这些患者经历过2种或更多的系统治疗；比其Kymriah的定价要低102,000美元
目前，复星凯特已从美国Kite Pharma引进Yescarta（项目名称FKC876），取得了其在中国的全面技术转移和商业许可权。
即将登场的基因疗法
加上最近诺华高管预计，已于近日向FDA提交上市申请的脊髓性肌萎缩症（SMA）候选基因疗法AVXS-101— —成本效益在400~500万美元之间。终定价可能更需要成本监管机构ICER和NICE的价格指导原则以及其审核，等待后续报道。
美国的药物往往高于其他发达国家，但这些国家拥有系统的医疗保健系统，可以协商降低价格。药物的高昂价格通常归咎于FDA批准药物上市之前的研发成本和临床试验成本。
然而，2016年JAMA上发表的一项研究发现高价格是制药公司垄断和政府保险计划的承保要求的结果：“虽然药物开发的高成本通常证明价格是合理的，但没有证据表明研发成本和价格之间存在关联；更确切地说，处方药的定价主要取决于市场将承担的价格。”
与传统药物不同，基因和细胞疗法具有许多常见的独特因素：较小的患者群体、较窄的治疗窗、潜在的治疗效果、较高的前期成本、缺乏长期疗效和安全性数据，以及与复杂的管理、给药剂量和患者监测要求相关的费用。
体外基因治疗的复杂流程
（图片来源：Pinterest）
制造问题也是占据了成本的很大一块，尤其是那些基于患者自体细胞的疗法。如果制造环节能够获得突破，那么价格有望得到降低，各大公司也正在努力。
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目前，很大一部分的基因疗法针对的是罕见病，这是一个有着严重未满足医疗需求的领域。没有药企巨大的投入，患者就没有更好的治疗选择；没有相对高昂的定价，药企就无法推动这种药物的研发及上市。
许多基因治疗公司早期都是负资产收入，这就意味着其研发药物以后的定价范围关系到研发资金链。对于投资者来说研发药物上市后的收入情况是十分重要的考量因素，付出和回报得成正比。
但同时，高昂的定价或许也给部分患者带来了遥不可及的希望。如何更好的平衡其中的利害关系，需要各个环节的共同努力。
现如今，许多基因治疗临床开发计划正在推进到后期甚至批准的阶段，这些疗法可能代表着针对未满足需求的重大领域的新一代治疗，但它们往往也要求在定价和药物获取策略方面实现创新水平。
制药行业担心的是，与患者和保险公司长期支付的慢性疾病不同，基因疗法通常是一次性使用，这意味着一次性费用。
目前的支付模式一般不适合用于这些创新疗法，因此，已经提出了新的支付模式，以便保持更可靠和长期的收入来源。
基于价值的协议
十多年来，行业利益相关者一直在考虑基于价值的支付模式。在这种支付模型中，产品必须在预设时间段达到预定的目标结果才能获得报销。如果不符合终点，产品不会由付款人报销。
例如，面对业内对价格的争议，诺华的Kymriah采取的是“按疗效付费”，该公司与美国两大国家医保体系 Medicaid和Medicare达成协议：患者使用CAR-T疗法一个月之后如果有效，医保再付钱。这种方式在一定程度上保证了患者的权益，更易于被患者和保险公司接受。
对于Luxturna，制造商Spark Therapeutics与Harvard Pilgrim一起创建了一个基于价值的退税计划，其产品必须具有短期疗效（30至90天）和长期耐久性（30个月）才能赚取报销。
为了避免潜在的价格上涨，Spark还同意将Luxturna直接出售给Harvard Pilgrim，即使在患者搬到另一家保险公司的情况下也会收到退款。这种方法可以帮助降低付款人处理不成功治疗的风险，并有助于解决缺乏长期疗效数据的问题。付款人仍可能承担相关医院和其他管理费用。此外，让所有利益攸关方就成功结果达成一致意见然后追踪结果的努力也可能成为重大挑战。
摊销付款模式
Spark Therapeutics的另一个关键战略是一项允许付款人在几年内分期支付的计划。这种方法是基因治疗中最受欢迎的模型之一，可以帮助减轻近期对医保预算的影响，同时为创新者提供足够的回报。
这种支付模型更适合一些候选的基因和细胞疗法，特别是以单剂量或短疗程施用的潜在治愈性疗法。
一种选择是药企成为事实上的银行，类似于汽车制造商拥有自己的融资部门；或者包括金融机构在内的第三方可以向付款人提供贷款，以反映相关风险的利率。如果治疗无法证明疗效或耐久性，付款人可以选择停止还款。
政府还可以向私人付款人发放贷款或债券，并设定偿还条件，考虑目标结果、人口规模和患者年龄等因素。
或者，制药公司可能承担保险公司的角色，为了赚取保费，承担付款人与基因或细胞疗法相关的风险。
与基于价值的协议一样，这种模式要求利益相关方就成功结果的构成达成一致，并集中结果数据管理和报告，这可能是主要的挑战。
剥离和风险池
通过疾病领域的剥离计划或扩大风险池，基因和细胞疗法也可能变得更加容易负担。剥离计划通常涉及一个排除特定疾病的付款人或护理提供者，而另一个提供者为那些排除的疾病提供保险。
这种方法通常由特定治疗领域拥有深厚临床专业知识的付款人或供应商来创建，它们能够在为敏感数据建立专门的法律保护的同时考虑独特的支付结构。
在美国，在器官移植和心理健康等高成本领域已经实施了剥离政策。
随着风险池的扩大，慈善基金会等利益相关者的公共和私人资金的组合可以帮助将保费和成本分摊保持在相对可控的水平。这种模式可能要求私人支付者，雇主和政府将一部分医疗保健预算分配给专门的基因和细胞疗法基金。如果治疗费用超过预定阈值，则将撤回并支付资金。
在加拿大，一个名为加拿大药物保险联营公司（Canadian Drug Insurance Pooling Corporation）的非营利组织管理着这种类型的风险库，其中雇主组计划同意将多种付费方式的高成本疗法（包括基因和细胞疗法）的负担分散开来。
尽管风险池已经使用了很多年，并且提供了诸如预算可预测性和支付者之间更加均衡的风险等优势。然而，付款人预计这种模式可能面临在实现商业上广泛一致的挑战。由于大多数基因和细胞疗法的批准产品数量有限，疗效数据有限，因此可能难以开发可靠的成本估算方式。
目前，基因疗法技术并没有达到完全成熟，一次性治疗的治疗潜力还需要得到更长时间的验证。对于支付问题，我们必须以创新性的思路找到各方面的平衡，一味地怨天尤人并不能解决问题。
针对如何处理这些超级美元的药物，科学家、工业界、保险公司、伦理学家、卫生政策专家和公众成员，都应该做出深思熟虑的决定，以制定精心制定的政策，而不是简单地向这些公司强加我们的思想。
目前，国内还没有上市相关疗法，类似于PD-1抑制剂，国内售价显著低于海外,仅为美国一半，有理由相信未来这些疗法的国内定价会有降低的趋势。
然而，相对而言，这些疗法的定价势必会被推向风口浪尖，如何定价才能让药企、医院、公众等各方面都能接受，这确实是一个迫在眉睫的命题。国内医保政策或许也需要为这种价格高昂的疗法开路，需要相关政策以及措施的落实，提前做好准备来迎接基因治疗的浪潮。
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参考出处：
https://www.cellandgene.com/doc/new-approaches-to-market-access-and-reimbursement-for-gene-and-cell-therapies-0001
http://pharmaceuticalcommerce.com/business-and-finance/a-landscape-analysis-of-reimbursement-practices-for-cellular-and-genetic-therapies/
https://www.precisionmedicinegrp.com/pvh/article/schafer-discusses-challenges-of-gene-therapy-reimbursement/
https://www.statnews.com/2018/05/03/gene-therapy-cost-miracle/
http://www.bioethics.net/2018/01/blindness-cure-is-out-of-sight/
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm625397.htm
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