全球首次！荣泽生物与复旦大学王永明研究员合作开展心肌疾病的基因治疗药物研发丨医麦猛爆料
今天是2018年11月15日
农历十月初八
医麦客：当先天性心肌病遇上基因疗法
2018年11月15日/医麦客 eMedClub/--近期，荣泽生物与复旦大学干细胞基因编辑实验室王永明研究员签署了关于“先天性心肌疾病基因治疗”的技术合作协议。双方将合作开展具有自主知识产权的针对先天性心肌病的新型基因治疗药物研究开发，并在成药性、临床前研究、后续临床试验和共建基因治疗联合实验室等方面进行全方面合作。
该项目将确定最新的单碱基基因编辑技术在各个器官的编辑效率，以动物模型研究治疗先天性心肌病的效果，为该基因编辑技术治疗人类先天性心肌疾病提供必要的有效性和安全性数据。
我国是人口大国，也是出生缺陷高发国家。目前，我国出生缺陷发生率可达5.6%左右，每年新增出生缺陷数约90万例。其中，很大一部分出生缺陷是由基因突变引起的。
先天性心脏病约占新生儿的1%
（图片来源：Thinkstock）
先天性心脏病是发生频率最高的出生缺陷疾病，新生儿发病率约为1%。其中，先天性心肌病是心脏疾病的一大类，表现为心脏下部分腔室(即心室)的结构改变和心肌壁功能受损，导致心脏功能的进行性障碍。临床表现为心脏扩大、心律失常、栓塞及心力衰竭等。临床类型包括扩张型心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病等。
尽管先天性心脏病患者的手术修复非常成功，但在许多这些患者中发生心脏功能丧失，最终可能需要心脏移植，甚至导致死亡。目前，治疗方案有限，没有良好的长期解决方案。
先天性心肌病病因复杂，在目前可以明确的病因中，大部分与基因改变有关，包括DNA片段的局灶突变、缺失、增多。或许，对于先天性心肌病的治疗思路，可以从基因上做文章。
基因编辑技术具有修复先天性心肌病的潜力
（图片来源：Shutterstock）
目前，基因编辑技术已经在治疗遗传性疾病方面产生了巨大的潜力，主要有两种治疗策略：一是体外基因编辑，将病人的细胞分离出来培养，利用基因编辑技术修饰细胞，再将细胞输回体内治疗；二是在体基因编辑，通过将基因编辑组分直接递送至体内进行致病基因修复。
前者进展较快，但鉴于细胞移植的困难等，主要集中于血液疾病的治疗。后者的研究也在加速推进中，例如：去年11月，Sangamo Therapeutics实施了首例在体基因编辑人体临床试验，并在近期公布了早期临床数据。试验中利用的是锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术。
去年7月，中美韩三国科学家首次使用基因编辑工具CRISPR-Cas9系统，在人类胚胎中对导致肥厚型心肌病的基因突变进行了安全修复。但人类胚胎编辑仍存在很大的争议。
可见，伴随着相关突变基因进一步阐明，基因编辑有望成为这一类先天性心肌病的新型治疗手段！
据悉，此次荣泽生物与复旦大学的合作项目将由国家千人计划专家、复旦大学王永明研究员团队共同执行。
王永明研究员
此前，该团队正在研究：运用基因组编辑技术把疾病相关的基因突变引入到人体多能干细胞中制作心脏病模型，通过这些模型研究先天性心脏病的发病机理和筛选治疗药物。
对于先天性心肌病的基因治疗，王永明研究员也有独到的见解，他表示：“传统的CRISPR/Cas9基因编辑技术虽然具有较高的基因敲除效率，但在执行特定的碱基替换（譬如对造成遗传性疾病的点突变进行矫正）时效率通常很低，这极大地限制了CRISPR/Cas9基因编辑的应用。而碱基编辑器（Base Editor, BE）系统可对数百种引起人类疾病的基因组点突变进行定点矫正，因此拥有巨大的临床应用潜力。”
碱基编辑器
碱基编辑器由将脱氨酶与dCas9蛋白融合组成，通过C-to-T或G-to-A转换编辑特定位点。在已知的与疾病相关的50000种人类基因变异中，有32000种是由点突变造成的。理论上，如果能通过定点修复这些基因突变，单碱基编辑系统可对数百种引起人类疾病的基因组点突变进行定点矫正，有望从根本上纠正大多数人类遗传病，具有极大地临床应用潜力。
David Liu（图片来源：YouTube）
2016年，华人科学家David Liu领导的课题组率先开发胞嘧啶编辑器（CBE），实现了C-to-T的点对点基因编辑。
该编辑器由dSpCas9与APOBEC1脱氨酶的N末端融合而成，前者含有Asp10Ala和His840Ala突变，失去核酸酶活性，但保留了以gRNA引导结合DNA的活性；后者是一种胞嘧啶脱氨酶，可以催化胞嘧啶（C）脱氨生成尿嘧啶（U），之后通过DNA复制或修复尿嘧啶（U）被转换成胸腺嘧啶（T）。最终的结果就是G-C碱基对被成功转换为A-T碱基对。
CBE原理（图片来源：Nature）
2017年，该研究组成功开发腺嘌呤碱基编辑器（ABE），实现了G-to-A的点对点基因编辑。通过将经改造的tRNA腺苷脱氨酶TadA与nSpCas9切口酶融合，实现了DNA中A-T碱基对转换为G-C碱基对。
相比传统的CRISPR/Cas系统，BE系统具有不形成双链DNA断裂（DSB）、无需供体DNA模板以及低脱靶效应的优势。
此次荣泽生物与复旦大学的合作将成为全世界首次利用单碱基编辑技术治疗先天性心肌病的探索性研究，为以后的临床应用积累大量的科研数据。
荣泽生物董事长陈相波博士表示：“包括针对心肌病在内的新型基因治疗药物研发将成为日后荣泽生物的一个重要工作。此次协议的签署有助于拓展公司基因治疗产品开发布局，对扩充公司产品管线及提升核心竞争力将产生积极的影响，同时也为广大先天性心肌病患者带来希望的曙光。”
目前看来，基因疗法给很多疾病的治疗带来了希望。当然，把精准治疗转变为基因疾病的临床常规，任重道远，必须以创新、创造、负责任的姿态，谨慎前行。我们祝贺此次荣泽生物与复旦大学王永明研究员团队的合作，持续关注后续进展！
王永明：复旦大学生命科学学院研究员，博士生导师，2015年国家青年千人获得者。2005-2010年在德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心（MDC）做博士生研究，并获得柏林自由大学博士学位。2010-2013年在斯坦福大学医学院从事博士后研究。2013年至今任复旦大学生命科学学院干细胞基因编辑实验室主任。主要从事基因编辑技术的开发和应用研究，先后在Circulation Research,Journal of the American College of Cardiology, Cell Stem Cell，Nucleic Acids Research和PlOS Genetics等杂志发表重要文章。
参考出处：
https://www.fiercebiotech.com/using-crispr-to-predict-heart-disease-risk
基因编辑技术发展现状与趋势：专访复旦大学生命科学学院王永明研究员
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