T细胞免疫疗法置身被称为“美女病”的多发性硬化症，产生何种化学反应？丨医麦新发现

今天是2018年11月27日

农历十月二十

医麦客：T细胞免疫疗法与“美女病”的新火花

什么是多发性硬化症（MS）？

因为自身免疫系统的病变，引起神经髓鞘的破损和剥落，致使脊髓、大脑以及视神经功能受到损害，患者的神经系统残疾逐渐加重，丧失自理能力、失明甚至失去生命，这就是多发性硬化症。

名人中罹患此病的英国天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾，她演奏的艾尔加协奏曲至今仍是佳话。患多发性硬化症后，她的手指敏感度逐渐丧失，最后一次登台演出年仅28岁。此后她坐上轮椅，并于42岁去世。她的故事后来被改编成电影《她比烟花还寂寞》。

杰奎琳·杜普蕾（图片来源：tupian.baike.com）

这是一种终身、慢性、进展性疾病，很多患者的神经功能留有不同程度的损害。数据显示，80%的多发性硬化症患者在患病15年后发生身体功能或认知障碍，近半数患者无法独立行走。多发性硬化症是一种好发于20-40岁中青年群体的免疫系统罕见病，女性患者大约是男性患者的1.5-2倍。由于这些特征，多发性硬化症有了一个别名——“美女病”。

据统计，目前全球有超过230万人患多发性硬化症，发病率约为0.03%。由于缺乏大规模流行病学资料，我国预计有超过3万名患者。欧美人群患病率比亚洲人群高。

目前，多发性硬化症的治疗以急性期治疗和缓解期治疗为主。急性期多采用短疗程大剂量糖皮质激素冲击疗法来减轻急性发作症状。缓解期以控制疾病进展，预防复发，延长缓解期时间，从而延缓残疾进展、提高生活质量，称为疾病修正治疗。

T细胞疗法的准确介入

近期一项针对多发性硬化症的首创T细胞免疫疗法I期临床数据问世，其旨在确定来源于进展型MS患者血液的、自体LMP / EBNA1特异性T细胞的临床应用水平，并评估将LMP / EBNA1特异性T细胞过继转移至进展型MS患者体内的安全性和耐受性。

其结果显示：在5名继发进展型MS患者和5名原发进展型MS患者中，没有出现严重的治疗副作用，7名患者表现出表征症状改善；其中6名患者表征症状和神经功能都有改善，同时疲劳减少，生活质量提高，且3名患者脑内IgG产生减少。

没有与T细胞免疫治疗相关的严重副作用

疲劳严重程度表

（红线表示没有症状改善，绿线表示出现症状改善，垂直箭头表示连续的T细胞输注：5×10⁶、1×10⁷、1.5×10⁷、2×10⁷个细胞）

EBV特异性T细胞比例与临床反应的关系

接受强EBV反应性T细胞的所有6名患者显示出临床改善，而接受弱EBV反应性T细胞的4名患者仅有1名显示出改善。（LMP / EBNA1表位刺激后，≥5%CD8 ⁺ T表达给定的单个细胞因子的情况称为强EBV反应性T细胞，反之则为弱EBV反应性T细胞；给定的细胞因子包括CD107a、IFN-γ、TNF-α以及IL-2）

1. 针对多发性硬化症的T细胞免疫治疗的理论基础

A. MS发生与EBV感染有关

遗传和环境因素都与MS发生有关。而在过去的40年中，越来越多的证据表明EBV感染在MS的发生发展中起作用。多项独立研究证实，MS中EBV感染普遍存在；并且在临床阶段MS和临床发病前MS中，存在高滴度的血清抗EBV抗体。

EBV病毒的感染是独特的，它将激活B淋巴细胞使其扩增，并作为潜伏感染持续存在于这些细胞内。EBV病毒感染约90%成人，并终身存在于感染者体内；在B细胞中处于潜伏状态，在浆细胞和淋巴上皮细胞中处于激活裂解感染状态，并经过唾液传递给新的宿主。

B. MS发生与CD8 ⁺ T细胞缺陷有关

在健康者体内，EBV感染的细胞数量受到严格的免疫控制，尤其是EBV特异性细胞毒性CD8 ⁺ T细胞，这些T细胞杀死增殖和裂解性的感染细胞。

在免疫功能障碍的人群中，EBV阳性B细胞淋巴组织增生性疾病的发生也证明了免疫控制在控制EBV感染中的重要作用。2003年，提出了这样的假设：控制EBV感染的CD8 ⁺ T细胞的缺陷，使EBV感染的自身反应性B细胞和浆细胞在中枢神经系统（CNS）中积累，导致MS的发生。有关MS患者脑内EBV感染的B细胞和浆细胞积累的报道支持这一假设。

如此，可以这样预测：EBV特异性T细胞疗法能杀死CNS中EBV感染的B细胞，从而防止疾病进展并使临床改善。尽管MS患者体内EBV特异性CD8 ⁺T数量不足，但是自体细胞接受EBV抗原的体外刺激能产生EBV特异性CD8 ⁺ T细胞，表明了EBV特异性T细胞治疗或是可行的。

C. AdE1-LMPpoly作为新型腺病毒载体，表达EBV相关表位，用于EBV特异性CD8 ⁺T细胞的改造

AdE1-LMPpoly是一种新型腺病毒载体，编码CD8 ⁺ T细胞的EBV核抗原1（EBNA1）、潜伏膜蛋白1（LMP1）和LMP2A相关表位。这一腺病毒载体已被用于扩增针对鼻咽癌的EBV特异性CD8 ⁺T，在鼻咽癌中也是表达这三种EBV抗原。而在MS患者脑中，EBV感染的B细胞表达相同的3种EBV抗原，所以AdE1-LMPpoly改造的T细胞能杀死CNS中EBV感染的B细胞，从而使MS患者受益。

2. EBV特异性CD8 ⁺T细胞的制造单位

这一临床研究的EBV特异性CD8 ⁺T细胞由QIMR Berghofer的Q-Gen Cell Therapeutics制造。该公司是澳大利亚最大的细胞疗法生产公司之一。其研究主要集中在四个方面：癌症、传染性疾病、慢性疾病、以及心理健康，相关介绍及更多内容可见其官网。

图片来源（aamri.org.au）

小编按

T细胞免疫疗法治疗不同类型的癌症已早有报道，但这是第一次用于治疗自身免疫性疾病；且这项临床试验首次证实了T细胞免疫疗法在多发性硬化症中的安全性，还发现了为患者带来最佳治疗效果的细胞特性，对某些其他自身免疫疾病开发类似的细胞免疫疗法也具有积极的指导作用。

虽然现在较多的资金以及研究着眼于像癌症这样的多发病，但是以多发性硬化症为代表的罕见病还是没有被遗忘。也有一部分致力于罕见病的研究者和公司，他们在为少数人的健康事业努力。

参考出处：

https://insight.jci.org/articles/view/124714/figure/5

https://medicalxpress.com/news/2018-11-immunotherapy-ms-symptoms.html

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