Bluebird与Celgene的CAR-T疗法再传捷报丨聚焦ASH2018（一）
今天是2018年12月3日
农历十月二十六
医麦客：第二代anti-BCMA-CAR-T疗法
2018年12月3日/医麦客 eMedClub/--12月2日，Bluebird bio，Inc（NASDAQ:BLU）与Celgene Corporation（NASDAQ:CELG）在圣地亚哥举办的第60届美国血液学会年会（ASH）上，公布了其正在进行的bb21217（CRB-402）1期临床研究的初步数据。
（图片来源：ASH）
第二代 anti-BCMA-CAR-T细胞（bb21217），是bluebird与Celgene联合开发的新一代CAR-T疗法。这种细胞疗法所表达的CAR靶向抗原是B细胞成熟抗原( BCMA)，而且在CAR中还携带4-1BB共刺激蛋白域。在多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)中，BCMA在癌变的浆细胞中广泛表达，但是它不会在不成熟的B细胞和记忆细胞中表达。因此，BCMA是利用免疫疗法治疗MM的理想靶点。
“在使用第一代bb2121的 anti-BCMA-CAR-T疗法时，相当大比例的复发/难治性多发性骨髓瘤患者就已显示出较好的临床反应。此次的第二代bb21217疗法，我们正在寻求一种方法，旨在改善提高功能性CAR-T细胞的体内存活时间，希望为患者提供更持久的治疗效果。” bluebird首席医疗官David Davidson博士表示，“在初始剂量组中所得到的数据结果表现尚佳，接下来我们会继续推进更高剂量试验组，以进一步证明bb21217具有治疗复发/难治性多发性骨髓瘤疾病的强大潜力。”
bluebird首席医疗官David Davidson博士（图片来源：bluebird）
Celgene全球临床开发总裁Alise Reicin博士也表示，bb21217在不良事件情况方面所呈现的初步结果以及在预先治疗患者中所显示出的持续深度反应情况都是令人振奋的。
bb21217在评估的是1期CRB-402临床研究中剂量递增部分。该研究针对的是那些至少接受过三次治疗包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂（或双重耐药）的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
该研究的早期数据显示出了较为可控制的安全性结果，在初始组中，大多数患者均实现了客观反应。在研究后期，将着重评估当前剂量的反应持久性以及更高剂量的安全性和体内存活时间。
在初步第1阶段结果 (n= 12) 中的患者中位年龄为 63岁 (44-69岁)。83% 的患者接受了先前的自体干细胞移植。58% 的患者存在高危细胞遗传现象。所有接受治疗的患者都接受了 150 x 106 CAR+-T细胞的剂量。bb21217 输注后的中位随访为 26周 (4-51周)。主要终点是通过不良事件频率 (AE)、剂量限制毒性 (DLT) 和实验室结果变化来测量其安全性。次要终点包括基于国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 多发性骨髓瘤统一反应标准的特定疾病反应标准。
安全性结果
安全性结果报告数据摘录截止到2018年10月18日，数据结果表示可控并且与CAR- T疗法的已知毒性一致。
用bb21217治疗的12例患者中有8例（67％）发生细胞因子释放综合征（CRS）：包括4个1级，3个2级，1个3级，无4级病例。此外，12名患者中的3名（25％）经历了神经毒性：包括1个1级，1个2级和1个4级病例。在1例4级神经毒性事件发生之后，基于肿瘤负荷等因素，将在该剂量水平下治疗的总共12名受试者分成两组，在150 x 106 CAR+-T细胞的剂量下继续给药。所有CRS和神经毒性事件均已解决，研究中未发生死亡。
功能性结果
在接受bb21217治疗的12名患者中，83％（n = 10）通过IMWG标准并获得了客观临床反应。截至数据提取日期，10名患者中有9名正在进行反应，其中3名患者完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR），2名患者部分缓解（VGPR），4名患者部分缓解（PR）。
在所有可评估的患者（n = 11）中，治疗后的30天观察到CAR+-T细胞扩增，在随访6个月或更长时间里，抗BCMA CAR + T细胞显示持续持续存在于所有患者（3/3）中1期CRB-402研究正在评估高和低肿瘤负荷队列中300 x 106 CAR+-T细胞的高剂量数据结果。
bluebird研发管线（图片来源：bluebird）
12月2日，Celgene也宣布了治疗复发/难治性CLL患者的初始阶段1/2 Liso-cel数据，包括先前使用依鲁替尼治疗的高风险疾病患者。在严重预治疗的患者中观察到总回应率为81％，完全缓解率为43％。
作为探索性目标的总体反应率（ORR）为81％，43％的患者表现出完全反应（CR）。截至2018年9月，5名患者进行了6个月的随访，并且通过流式细胞术（10 -4）测量，所有患者均保持血液中的反应和不可检测的微小残留病（uMRD ）。中位时间峰值扩增为16天，并且在3个月时患者中仍可检测到CAR+-T细胞。
报告的最常见的治疗引起的不良事件包括贫血（88％），血小板减少症（81％），细胞因子释放综合征（75％），中性粒细胞减少症（63％），白细胞减少症（56％），低钾血症（50％），发热（ 38％），淋巴细胞减少（31％），恶心（31％），腹泻（25％），发热性中性粒细胞减少（25％），头痛（25％），失眠（25％）和震颤（25％）。1名患者（6.3％）经历3级细胞因子释放综合征，3名患者（18.8％）经历3级神经系统事件。没有患者经历4级细胞因子释放综合征或神经系统事件。
关于bb21217
bb2121和bb21217是bluebird bio的主要研究抗BCMA CAR T疗法正在与之合作开发 Celgene公司。bb2121和bb21217被设计用于识别和杀死表达B细胞成熟抗原（BCMA）的浆细胞，特别是恶性骨髓瘤细胞。bluebird bio的bb21217临床开发计划包括正在进行的第1阶段CRB-402两部分（剂量递增和剂量扩展）。
关于Liso-cel
Liso-cel是研究性定义的组合物CD19-定向的CAR-T细胞产物候选物，其使用4-1BB共刺激结构域。
关于bluebird bio，Inc
凭借其基于慢病毒的基因疗法，T细胞免疫治疗专业知识和基因编辑能力，bluebird bio已经建立了一条在严重遗传疾病和癌症中具有广泛应用潜力的管道。
bluebird bio的基因治疗临床项目包括脑肾上腺脑白质营养不良，输血依赖性β-浓郁 地中海贫血和镰状细胞病的研究性治疗。bluebird bio的肿瘤学管道建立在该公司的慢病毒基因传递和T细胞工程的基础上，重点是开发新的基于T细胞的免疫疗法，包括嵌合抗原受体（CAR-T）和T细胞受体（TCR-T）疗法。该公司的主要肿瘤学计划是与BCMA CAR-T计划合作的Celgene公司。bluebird bio的发现研究计划包括利用megaTAL /归巢核酸内切酶基因编辑技术，并有可能在整个公司的管道中使用。
关于Celgene
Celgene 总部位于新泽西州Summit，是一家综合性全球生物制药公司，主要致力于通过蛋白质稳态，免疫肿瘤学，表观遗传学，免疫学和神经炎症等新一代解决方案的开发，旨在推进癌症和炎症性疾病的创新疗法商业化进程。
参考资料：
http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-and-celgene-corporation-present-initial-data
https://www.businesswire.com/news/home/20181202005065/en/
https://www.celgene.com/
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