Bluebird更新重磅基因疗法LentiGlobin三项临床数据，新的制造工艺或更安全有效丨聚焦ASH2018
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农历十月二十八
医麦客：欧洲上市在即
2018年12月5日/医麦客 eMedClub/--12月4日，在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行的第60届美国血液学会（ASH）年会落下帷幕。前天，医麦客报道了bluebird bio在ASH年会上带来重磅基因疗法LentiGlobin的两项有效性和安全性数据：
Northstar（HGB-204）研究：针对输血依赖性β-地中海贫血（TDT）；
HGB-206研究：A、B组数据，针对镰状细胞病（SCD）。
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（图片来源：BioPharma Dive）
随后，bluebird bio又陆续公布了LentiGlobin基因疗法的最新进展，均采用经改进的制造工艺，旨在增加载体拷贝数（VCN）以及改善基因修饰干细胞的植入。以下，我们来一探究竟。
1/2期Northstar试验使用了LentiGlobin的原始制造工艺，其数据已经表现出令人印象深刻的耐久性。目前，bluebird bio已经对制造工艺进行了改进，并进行了两项使用新制造工艺的3期研究：
Northstar-2：受试者为非β0/β0基因型，他们能产生一些血红蛋白；
Northstar-3：受试者为更严重的β0/β0基因型，他们不产生任何血红蛋白。
Northstar-2研究的首席研究员Franco Locatelli教授说： “TDT患者无法产生足够的血红蛋白，这就是为什么他们需要每两到四周定期输血一次。在用LentiGlobin治疗后，这项3期研究中的患者开始产生基因治疗衍生的血红蛋白和接近正常的血红蛋白水平，并在大多数患者中消除了输血的需要。”
背景：在用LentiGlobin治疗后，监测患者的HbAT87Q的产生，HbAT87Q是基因治疗衍生的血红蛋白。HbAT87Q的产生增加了患者的总血红蛋白水平，目的是减少或消除输血的需要。
16名非β0/β0基因型患者（年龄8-34岁）；截至2018年9月14日，两名儿童和14名青少年/成人TDT患者已在3期Northstar-2研究中接受治疗。
其中，11名患者的随访时间在数据截止时至少为3个月，并且这11名患者中有10名在最后一次随访时（治疗后3-18个月）停止接受输血，并且总血红蛋白水平为11.1-13.3g/dL，HbAT87Q水平为7.7-10.6g/dL，对总血红蛋白有显著贡献（67-92％）。
Northstar-2研究数据（图片来源：bluebird bio）
研究中，对6名接受治疗后12个月随访的患者的骨髓进行了探索性分析，以评估样品的细胞构成和髓系与红系细胞的比率。低髓系与红系细胞比率是骨髓红系前体细胞生成异常或骨髓红细胞生成异常的关键特征，是TDT患者的特征。在所有停止慢性输血的5名患者中，观察到髓系与红系细胞比率增加，表明红细胞生成有所改善。
截至2018年9月14日，在3期Northstar-3研究中，已经使用LentiGlobin治疗了3名患有更严重的β0/β0基因型或IVS-I-110突变的患者。
截至2018年11月19日，所有3名患者在最后评估时的总血红蛋白水平均超过10g/dL，其中包括1名儿科患者。患者1在LentiGlobin治疗后没有输血，在第12个月进行最后一次评估，患者2在治疗后1.9个月进行最后一次输血，在第6个月进行最后一次评估，患者3在治疗后1.4个月进行最后一次输血，在第3个月进行最后一次评估。
Northstar-3研究数据（图片来源：bluebird bio）
在Northstar-2和Northstar-3研究中，LentiGlobin的安全性通常与白消安清髓预处理方案一致，包括血管闭塞性肝病的严重不良事件（SAE）。报告了一例3级血小板减少症的SAE，并认为可能与LentiGlobin有关。
截至2018年9月14日，共有37名患有TDT和非β0/β0或β0/β0基因型的儿童、青少年和成人患者，包括IVS-I-110突变患者， 在Northstar、Northstar-2和Northstar-3研究中使用LentiGlobin治疗。
背景：HGB-206是一项正在进行的1/2期开放性研究，旨在评估LentiGlobin基因疗法治疗SCD成人患者的有效性和安全性。该研究的目的是患者血红蛋白的30％是由基因疗法编码的抗镰状HbAT87Q形式。
其中，C组共有9名患者。截至2018年9月14日，7名患者在治疗后有至少3个月的数据。
在治疗后6个月的患者（n = 4）中，HbAT87Q水平为4.8-8.8g/dL，与镰状血红蛋白（HbS）的水平相当或超过。这些患者在此期间未接受输血，并且在最后一次随访时的总血红蛋白为9.9-13.7g/dL。
HGB-206研究数据（图片来源：bluebird bio）
截至数据截止时，未报告血管闭塞性事件（LentiGlobin治疗后长达9个月）。在探索性分析中，与基线相比，溶血的关键标志物包括网织红细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）和总胆红素浓度降低。
此外，为了帮助评估HbAT87Q在红细胞中的分布，bluebird bio开发了一种识别βS的抗体，βS是HbS中存在的蛋白质。
使用该抗体，在从健康供体（βA/βA）、镰状细胞性状供体（βS/βA）和镰状细胞病患者（βS/βS）获得的红细胞中测量βS的量。在这些对照样品中观察到明显且有区别的βS分布，在βS/βS样品中表达最高，其次是βS/βA和没有βS表达的健康供体（βA/βA）样品。
治疗9个月后，2名患者的初步结果显示，几乎所有红细胞的βS含量均低于βS/βS和βS/βA对照样品。鉴于这些患者不再接受任何输血，这表明βS表达降低是由于LentiGlobin治疗后产生HbAT87Q。
C组进行的调整似乎产生更有效的治疗（图片来源：vantage）
截至数据截止日期，LentiGlobin的安全性概况与基础SCD和清髓方案基本一致。
大约3年前，使用较旧版本的LentiGlobin治疗的A组报告了一例骨髓增生异常综合征（MDS）的严重不良事件（SAE）。对患者细胞的分析显示，没有载体介导的插入肿瘤发生的证据，独立的数据监测委员会和治疗医师一致认为SAE不太可能与LentiGlobin基因治疗有关。
bluebird bio计划扩大在其HGB-206研究中使用修改版LentiGlobin治疗的队列，并计划于明年开始在美国进行针对SCD的3期研究。
参考出处：
http://investor.bluebirdbio.com/static-files/6b89ac83-5b4c-4ba1-be8f-6c28741b8ea6
http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-new-data-lentiglobin-gene-therapy-sickle
http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-new-data-lentiglobin-gene-therapy
http://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2018-bluebird-faces-lentiglobin-reckoning
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