Spark与Bluebird摆擂台， 基因疗法哪家强？丨聚焦ASH2018（二）
今天是2018年12月3日
农历十月二十六
医麦客：基因疗法的安全性仍有待进一步提高
2018年12月3日/医麦客 eMedClub/--12月1日~4日，第60届美国血液学会（ASH）年会在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行，这是血液病学领域首屈一指的科学交流盛会，全球知名的血液病学专家将汇聚一堂，带来血液学领域的最新进展。
（图片来源：vantage）
刚刚过去的两天，基因治疗先驱药企bluebird bio和Spark Therapeutics带来了各自针对血液疾病的在研基因疗法的最新临床数据。
数到慢病毒基因疗法先驱bluebird bio，就不得不提到其主打基因疗法LentiGlobin，据权威机构EvaluatePharma预测，在2024年全球销售额Top10基因治疗项目榜单中，LentiGlobin位列第一，2024年销售额有望达到18.9亿美元。
LentiGlobin慢病毒基因疗法流程（图片来源：bluebird bio）
10月5日，bluebird bio宣布欧洲药品管理局（EMA）受理LentiGlobin基因疗法的上市许可申请（MAA），用于治疗输血依赖性（TDT）和非β0/β0基因型β-地中海贫血的青少年和成年患者。该公司的首席执行官Nick Leschly透露，将在“不久之后”向美国提出申请。
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本届ASH年会上，bluebird bio公布了LentiGlobin针对输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和镰状细胞病的两项有效性和安全性数据。
TDT是一种遗传性血液疾病，由β-珠蛋白基因突变引起无效的红细胞生成，导致严重的贫血。患有TDT的人需要定期输血以维持血红蛋白水平，但慢性输血带来风险，包括铁超负荷，可导致多器官损害和预期寿命缩短。
研究背景：数据反映已完成的1/2期Northstar（HGB-204）研究，截至2018年9月14日。在用LentiGlobin治疗后，监测患者体内HbAT87Q的产生，HbAT87Q是基因治疗衍生的血红蛋白。HbAT87Q的产生增加了患者的总血红蛋白水平，目的是减少或消除输血的需要。
有效性数据
数据显示，在Northstar研究中，使用LentiGlobin治疗的10名TDT和非β0/β0基因型患者中有8名实现了输血非依赖性（transfusion independence），这意味着他们至少在12个月内未接受输血并维持血红蛋白>9g/dL 。截至2018年9月14日，这8名患者维持输血非依赖性，中位持续时间为38个月（21-44个月）。
8名实现输血非依赖性的非β0/β0基因型患者的总血红蛋白水平稳定，在最后一次研究随访时为9.7-14.1g/dL。随着时间的推移，HbAT87Q在这些患者中保持稳定，数据截止时间长达4年。
8/10 TDT和非β0/β0基因型患者实现了输血非依赖性（图片来源：@ByMadeleineA）
另外的8名TDT和β0/β0基因型患者中有3名实现了输血非依赖性。其中，2名患者的随访时间超过3.5年，1名患者进行了2年多的随访。3名患者的最后一次随访均维持输血非依赖性，血红蛋白范围为9.1-10.9g/dL。
3/8 TDT和β0/β0基因型患者实现了输血非依赖性（图片来源：@ByMadeleineA）
另外，还进行了一项探索性评估，以评估在Northstar研究中已实现输血非依赖性的11名患者的肝脏铁浓度。由于频繁输血，许多TDT患者面临铁水平升高的风险，高铁水平可导致器官损伤，必须通过螯合方案进行治疗。研究在基线时测定肝脏铁浓度，然后在治疗后每12个月测定一次。随着时间的推移，11名患者的铁浓度开始下降，并且在有48个月可用数据的患者（n = 3）中观察到最大的降低。
安全性数据
在Northstar研究中，使用LentiGlobin治疗TDT的成人和青少年患者的安全性通常与骨髓清除性预处理一致。血小板移植的中位时间为39.5（19-191）天。
1/2期Northstar（HGB-204）研究的安全性数据（图片来源：@gcbioinv）
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1/2期Northstar试验的数据再次使用了Lenbirdlobin的原始制造工艺，但它确实表现出令人印象深刻的耐久性。
目前bluebird bio已经对其进行了改进。今天晚些时候，另一项Lentiglobin更新将来自两项使用新制造工艺的试验：（1）Northstar-2，受试者为非β0/β0基因型，他们能产生一些血红蛋白的；和（2）Northstar-3，受试者为更严重的β0/β0基因型，他们不产生任何血红蛋白。
SCD是全球最常见的单基因遗传病之一，年发病率约为30万分之一，由于正常的血红蛋白HbA中β-珠蛋白基因发生突变，HbA就变成异常的镰状血红蛋白（HbS），其导致镰状红细胞（RBC）和溶血。由于这种异常的血红蛋白，许多患者经历严重的贫血和血管闭塞性事件（VOE），其中包括严重的、反复发作的疼痛危象，导致器官损伤和寿命缩短。
研究背景：1/2期HGB-206研究是一项正在进行的、开放标签的研究，旨在评估LentiGlobin基因疗法治疗SCD成人患者的有效性和安全性。A组（n = 7）和B组（n = 2）共有9名患者接受了LentiGlobin治疗。截至2018年9月14日的数据，A组7名患者的随访时间长达39个月，B组的2名患者随访时间长达17个月。
有效性数据
A组：最后一次访视时观察到一致的HbAT87Q产生（0.7-2.8g/dL），并且保持稳定的总血红蛋白水平（7.6-11.8g/dL）。
B组：最后一次访视时HbAT87Q产量较高（3.4-6.5g/dL），总血红蛋白水平稳定在11.0-12.3g/dL。B组中总血红蛋白和HbAT87Q产生的较高比率归因于实施精制药品制造工艺和方案修改，以改善经基因改造的干细胞的植入。
此外，所有接受LentiGlobin治疗的患者中，VOE频率降低。
安全性数据
LentiGlobin的安全性通常与基础SCD和骨髓清除性预处理一致。
大约3年前，在1/2期HGB-206研究的A组中接受LentiGlobin治疗的1名患者报告了骨髓增生异常综合征的严重不良事件（SAE）。对患者细胞的分析显示，没有载体介导的插入肿瘤发生的证据，独立的数据监测委员会和治疗医师一致认为SAE不太可能与LentiGlobin基因治疗有关。
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今天晚些时候，该公司将公布更重要的、使用新制造工艺的C组试验的数据，投资者现在将关注任何更多的不良事件。
A型血友病是因子VIII（FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。全球有超过15万名患者，中国的发病率约为10万分之3-4。目前的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，带来许多副作用和很大的经济负担。
在本届ASH年会上，Spark Therapeutics公布了针对A型血友病的基因疗法SPK-8011的有效性和安全性数据。
SPK-8011结构（图片来源：sparktx）
有效性数据
1/2期试验中，12名受试者接受了SPK-8011的治疗，剂量分别为：
5x10^11载体基因组（vg）/kg体重（n=2）
1x10^12vg/kg（n=3）
2x10^12vg/kg（n=7）。
在累计9.7年的随访数据中，截至2018年11月2日，无抑制剂、无血栓形成事件以及没有持续或未解决的转氨酶升高。在所有三种剂量中，从载体输注后第四周开始，出血减少了94％，FVIII输注减少了95％。
5x10^11 vg/kg和1x10^12vg/kg剂量组：出血和FVIII输注的显著减少，以及随后长达78周的稳定FVIII活性，观察正在进行中。
2x10^12 vg/kg剂量组：其中，接受治疗的5名受试者从输注后第4周开始，FVIII表达没有出现免疫应答相关的下降，出血减少100％，FVIII输注减少超过99％，随访长达46周。
安全性数据
12名受试者中有7名接受了口服类固醇反应性逐渐减少的疗程，包括2x10^12vg/kg组中的5名，以响应丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过患者基线，FVIII水平下降和/或IFN-g阳性酶联免疫斑点（ELISPOTs）。对于所有受试者，类固醇促使ALT和/或ELISPOT的快速正常化。
所有受试者对载体输注作出反应，其中FVIII的循环水平增加。如先前所公开的，2x10^12vg/kg组中的2名受试者具有可疑的衣壳免疫应答，导致其FVIII水平下降至低于5％。其中1名受试者对口服类固醇没有迅速反应，并且选择性地入院接受两次静脉注射（IV）甲基强的松龙注射液。该事件随后解决，除了FVIII活性的降低之外没有持续的有害影响。这些输液的入院符合严重不良事件（SAE）的标准。
SPK-8011安全性数据（图片来源：sparktx）
2x10^12vg/kg剂量组数据（图片来源：sparktx）
在数据截止的整个研究过程中，12名受试者证实了载体可以从体液中快速清除，载体DNA从唾液、精液和尿液中清除的中位时间为两周。
Katherine A. High（图片来源：sparktx）
Spark Therapeutics总裁兼研发负责人Katherine A. High说道：“我们希望在2019年中期提供1/2期研究的进一步更新，其中包括额外的2x10^12vg/kg剂量组，每组5至10名受试者使用来自我们的悬浮液制造工艺生产的产品，并将评估预防性而不是反应性类固醇给药方案，以减少或消除免疫反应为目标。”
Spark Therapeutics计划在2018年底前启动第3阶段run-in研究，以收集受试者的前瞻性观察数据。
由最新数据可知，围绕SPK-8011的免疫原性问题仍有待解决，扩展研究的数据将至关重要。与此同时，BioMarin的A型血友病疗法valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在进行3期临床试验，已有的临床数据优于Spark并且所有剂量的受试者都能很好地耐受，没有SAE。Spark公司新的制造工艺能否提高其产品的安全性，我们拭目以待...
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参考出处：
http://ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-announces-updated-data-spk-8011-ongoing-phase
http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-updated-data-clinical-studies-lentiglobin
http://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/ash-2018-sparks-haemophilia-hopes-dim
http://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2018-luspatercept-win-puts-celgenes-deal-making-better
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