Poseida新型非病毒载体BCMA CAR-T ASH公布最新数据丨聚焦ASH

今天是2018年12月5日

农历十月二十八

医麦客：新型CAR-T疗法P-BCMA-101崭露头角

2018年12月5日/医麦客 eMedClub/--近日，Poseida Therapeutics在2018年美国血液学会（ASH）年会上发表了其主要CAR-T疗法P-BCMA-101第一阶段临床研究的最新成果。在这项研究中，进行了五组剂量递增试验，评估 P-BCMA-101对复发 / 难治性（ R / R ）多发性骨髓瘤（ MM ） 治疗的功效和安全性。

23名患者接受了五个剂量组的治疗，接受剂量如下表：

在先前的低剂量P-BCMA-101试验中，患者显示了100％客观反应率（ORR）；而且在所有患者中观察到快速和深度反应。接受该剂量的患者包括一名部分缓解的患者，还在继续改善的过程中，并且骨髓检测结果显示无可检测到的疾病。第二名患者有非常好的部分反应（VGPR）并等待骨髓活检；第三名患者也有VGPR，且骨髓中无可检测到的疾病。

总体而言，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估，19名患者中（此处笔者也有疑问），15名患者表现出有意义的应答，包括13名有严格完全反应（sCR）、完全反应（CR）、VGPR或部分反应（PR）的患者，以及2名在之前60天内给药还在继续改善的轻微反应（MR）的患者。其中，5名患者有sCR。

值得注意的是，在剂量4和剂量5高剂量组中的患者，没有出现任何明确的严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。

P-BCMA-101在试验中有良好的耐受性，无剂量限制性毒性——观察到两个轻度且短暂的疑似细胞因子释放综合征（CRS）实例，两名患者均未接受IL-6抑制剂或类固醇治疗。在两名患者中，IL-6的峰值（CRS相关标志物）低于50pg / ml，远低于通常与有意义的或严重CRS相关的水平。一名患者疑似出现神经毒性，且用IL-6抑制剂和类固醇治疗。

P-BCMA-101高安全性背后的技术特点与优势

P-BCMA-101作为一种自体CAR-T治疗候选疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。P-BCMA-101靶向B细胞成熟抗原，其基本上在所有多发性骨髓瘤细胞上表达。

这种新型BCMA CAR-T细胞疗法表现出较好的安全性，这可能得益于以下两点——干记忆T细胞（T _SCM）以及特有的非病毒基因工程技术（PiggyBac DNA修饰）。

T _SCM细胞

并非所有T细胞都是一样的。T细胞在免疫反应中发挥核心作用，在它们成为攻击外来病原体和癌细胞的杀伤性T细胞或T效应细胞之前，经历多个生长和成熟阶段。虽然这些T效应细胞可以被设计为有效杀死癌细胞，但它们是短暂的——只持续数天到数周。这意味着接受CAR-T治疗的患者很可能会复发（这些治疗主要由改造的T效应细胞组成），除非它们的初始剂量能够快速消除体内的每一个癌细胞。

Poseida开发了一种分化的CAR-T产品，主要由最早阶段的T细胞组成，称为干记忆T细胞（T _SCM细胞）。T _SCM细胞具有长寿命，自我更新和多能性，能够重建整个T细胞亚群，包括T _EFF细胞。它们还可以存活数十年，并可能用于整个寿命，为某些传染性病原体提供终身T细胞免疫。

由于其独特的性质，T _SCM细胞比早期的CAR-T产品更安全，更有效。它们具有增加治疗反应持续时间的能力，可能允许再反应并导致更缓慢地生产T _EFF细胞，从而降低毒性并使得能够在没有重症监护病房的情况下进行治疗。

PiggyBac DNA修饰

PiggyBac DNA Modification是用于CAR-T疗法开发的核心技术。PiggyBac可有效地将大量遗传物质递送到T细胞中，以创造具有许多期望特征的疗法，这些特征在之前的CAR-T疗法中不存在。

现在，大多数CAR-T疗法是基于病毒制造产生的，其存在固有问题，包括患者安全性问题，有限的遗传装载量以及最终产品的不期望的表型。非病毒piggyBac平台不使用病毒载体，而是将CAR分子基因传递给T细胞。该方法的最显着优点是其能够产生具有高百分比的T _SCM细胞的CAR-T产物。

这可能会导致治疗引起更一致和持久的反应，毒性更小。此外，非病毒式方法将具有更低的制造成本和更短的制造时间。非病毒piggyBac DNA修饰系统能够产生更好的CAR-T疗法。

特点：

1． 产生的T _SCM百分比高

产生的T细胞包括大部分理想的T _SCM，导致更好的植入和响应持续时间，具有再响应的可能性以及更好的治疗指数

2． 装载量大

PiggyBac的装载量可能是慢病毒载体的20倍，这可以有效传递大基因，包括多种CAR或TCR分子的可能性

3． 降低风险

与病毒载体系统相比，非病毒载体系统降低了诱变和肿瘤发生的风险

4． 稳定高效

该技术提供高基因插入效率和稳定的转基因表达

5． 生产优势

可以更短时间内生产，制造成本低于病毒方法

关于Poseida Therapeutics

Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，利用专有的下一代非病毒基因工程技术，为患有高度未满足医疗需求的患者创造拯救生命的疗法。该公司正在开发一种全资拥有的自体和同种异体CAR-T候选产品系列，最初专注于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。Poseida的候选产品旨在解决其他CAR-T疗法的局限性，包括反应持续时间，治疗实体肿瘤的能力和安全性问题。P-BCMA-101是Poseida的主要CAR-T疗法，目前正处于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床开发阶段。

参考出处：

https://www.ptcommunity.com/wire/poseida-therapeutics-provides-update-phase-1-study-p-bcma-101-car-t-product-candidate-2018

https://www.cancertherapyadvisor.com/ash-2018/multiple-myeloma-early-findings-pbcma101-effective-treatment/article/818590/

https://poseida.com

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