新型可降解纳米颗粒高效递送mRNA药物，在小鼠肺部疾病模型中显示有效性丨医麦猛爆料
今天是2019年1月7日
农历腊月初二
医麦客：新的mRNA递送技术
2019年1月7日/医麦客 eMedClub/--最近，mRNA疗法新锐Moderna Therapeutics公布IPO新闻，定价为23美金每股，共发行26,275,993股普通股，预计募资总额将达到6亿美元。Moderna的此次IPO将成为生物技术行业史上最大IPO融资案例。
Moderna Therapeutics研发管线（图片来源：Moderna Therapeutics官网）
mRNA药物一夜间成为投资圈最热门的领域之一。来自上海交通大学的蔡宇伽教授接受医麦客采访时说：“mRNA药物近年来受到了投资机构的热捧。去年以mRNA为核心业务的moderna纳斯达克上市创造了多项记录，成为规模最大的生物科技IPO。新药成功上市两个最大的考量分别是安全性和有效性。mRNA药物由于存在时间较短，风险可控，在安全性上有独特的优势，只要解决有效性问题即可，成药性大大增加。mRNA药物技术核心在于递送载体。除了肿瘤免疫领域的应用，mRNA在基因编辑疗法上也极具前景，可以预期相关的临床实验最早将于今年年底开展。”
熟悉该领域的研究者都知道，信使RNA可以诱导细胞产生治疗性蛋白质，对治疗各种疾病具有很大的希望。到目前为止，这种方法的最大障碍是找到安全有效的方法将mRNA分子递送到靶细胞。
在一项可能产生肺部疾病新疗法的研究中，麻省理工学院的研究人员设计了一种可吸入式的mRNA。研究人员表示，这种气溶胶可以直接作用于肺部，以帮助治疗囊性纤维化等疾病。
“我们认为通过吸入式递送mRNA可以治疗一系列肺部疾病，”麻省理工学院化学工程系副教授丹尼尔安德森说，他也是该研究的通讯作者。
Daniel Anderson（图片来源：news.mit.edu）
研究人员表明，它们可以诱导小鼠肺细胞产生靶蛋白，在该小鼠模型试验中，产生的是一种生物发光蛋白。当然，如果诱导产生治疗性蛋白质可以达到相同的成功率，那么此种方法可能足以治疗多种肺部疾病。
信使RNA携带遗传信息，指导细胞产生特定蛋白质。许多研究人员一直致力于开发mRNA来治疗遗传性疾病或癌症，主要是通过将患者自己的细胞转变为药物工厂。
由于mRNA很容易在体内降解，因此需要通过某种保护载体递送。安德森实验室有进行其他的材料设计研究，以提供mRNA和干扰RNA进行肝脏和其他器官疾病治疗，其中一些正在进一步开发以针对患者进行可能的临床试验。
我们知道，许多用于哮喘和其他肺部疾病的现有药物都是经过特殊配方的，可以通过含有药物粉末颗粒的吸入器或含有药物气溶胶的喷雾器。在这项研究中，研究人员就创造性开发了一种可吸入式的mRNA，以将mRNA分子直接递送到肺部。
该团队一直专注于开发一种能够在以气溶胶形式递送过程中保持RNA稳定的材料。
以前的一些研究已经探索了一种叫做聚乙烯亚胺（PEI）的材料，用于将可吸入的DNA递送到肺部。然而，PEI不易分解，因此对于mRNA治疗可能需要的重复给药可能造成聚合物材料累积，并引起副作用。
为了避免这些潜在的副作用，研究人员转向了一种带正电荷的聚合物——超支化聚合物（β氨基酯）。与PEI不同，它是可生物降解的。
超支化β氨基酯的结构
（图片来源：onlinelibrary.wiley.com）
团队研制了直径约150纳米的球体粒子，它们是 mRNA分子和聚合物的混合物。并将这些颗粒悬浮在液滴中，使用喷雾器将它们作为可吸入的气雾递送给小鼠。
小鼠编码荧光素酶的IVT-mRNA的递送系统
（图片来源：onlinelibrary.wiley.com）
“呼吸是一种简单但有效的肺部递送途径。一旦气溶胶液滴被吸入，每个液滴中包含的纳米颗粒就会进入细胞并指导细胞产生特定的蛋白质，“Patel说。
研究人员发现小鼠吸入mRNA 24小时后，肺细胞产生荧光素蛋白。随着mRNA的降解，蛋白质的含量逐渐下降。能够通过给予小鼠重复剂量来维持稳定的蛋白质水平；针对治疗慢性肺病，这可能是必要的。
吸入混合物24小时后， hDD90-118载体产生明显更多的肺部荧光素酶
对肺的进一步分析显示，mRNA在肺的五个肺叶中均匀分布，并且主要由沿肺表面排列的上皮肺细胞摄取。这些细胞与囊性纤维化，以及由表面活性蛋白缺乏引起的其他肺部疾病（如呼吸窘迫综合征）有关。
肺和肺细胞亚型中蛋白质表达的分布
A）在肺的所有5个肺叶中观察到荧光。
B）在每个叶片内量化荧光量。
在这项研究中，研究人员还证明纳米粒子可以冷冻干燥成粉末，这表明可以通过吸入器而不是雾化器进行递送，使患者的药物使用更方便。
TranslateBio是一家开发mRNA疗法的公司，部分资助了这项研究，并且开始在囊性纤维化患者的1/2期临床试验中对可吸入式的mRNA进行评估。
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参考出处：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201805116
http://news.mit.edu/2019/inhalable-messenger-rna-lung-disease-0104
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