双特异性抗体、多特异性抗体在肿瘤免疫疗法中的应用丨医麦新观察

2019年2月17日/医麦客 eMedClub/--近年来肿瘤免疫疗法取得了巨大的进步，特别是在检查点抑制和CAR—T细胞疗法方向上发展迅速。然而，单特异性抗体的局限性日渐突出，另一个领域近年来得到越来越多的关注，那就是双特异性和多特异性抗体的研发。因此，新型抗体构建体平台不断涌现，由此产生的双特异性、多特异性抗体逐渐成为一个行业趋势。这些抗体可以同时与两种或多种抗原结合，使治疗效果增倍，弥补单特异性抗体的局限性。

目前，Amunix Operating，Invenra，Glycotope和Xencor等公司正在与Novartis，Daiichi Sankyo和Roche等大型制药公司合作，将双特异性和更高级别的抗体纳入肿瘤免疫治疗市场。从根本上说，他们的工程化表达平台专注于简化新型抗体开发，减少患者治疗风险，并优化肿瘤破坏机制。

提高抗体选择性

对于双特异性抗体的开发，出现了两家创业公司，Amgen和MacroGenics。Amgen推出了BiTE平台; Macro Genics推出了DART平台。Xencor公司的CSO高级副总裁John Desjarlais博士表示，尽管有这样的平台，但生产含有Fc结构域的bsAb仍然是一个挑战。因为没有Fc结构域的双特异性抗体半衰期很短，患者需要进行低频率或者频繁的注射。

▲Xencor公司的双特异性抗体有两个不同的Fc蛋白域

（图片来源：Xencor公司官网）

Xencor的解决方案是构建一个强大的GMP可扩展双特异性平台，其中包括用于抗体的工程化Fc结构域，确保用该平台产生的抗体在体内具有更长的半衰期。Xencor的XmAb Fc平台将异二聚体Fc形成的效率提高到95％。Xencor正在探索双重检查点抑制剂的bsAb，例如抗PD-1 / CTLA-4和CTLA-4 / LAG-3。

市场上已经联合使用单一检查点抑制剂如nivolumab（Opdivo;抗PD-1）和ipilimumab（Yervoy;抗CTLA-4）来改善抗肿瘤活性，但这种方法的代价是增加毒性。双靶向抗体具有更强的选择性以靶向肿瘤反应性T细胞产生更低的毒性。

除检查点抑制剂外，Xencor还成功与诺华建立了两项I期试验，包括T细胞接合bsAbs; 一种是AML母细胞上的CD123和T细胞上的CD3结合，第二种是恶性B细胞上的CD20和T细胞上的CD3结合。该公司是第三家全资拥有bsAb的公司。目前正在进行I期临床试验，即这种bsAb在神经内分泌肿瘤中的剂量递增试验。

Desjarlais断言：“CD3双特异性抗体将是CAR-T细胞治疗的最大竞争者。” CAR-T细胞疗法需要数周的制备，包括患者的细胞提取、体外工程、培养、以及推测剂量给药和维持体内持续生长。相比之下，一种双特异性抗体药物就如同药房里摆在货架上的药品，患者可以立即用药。

T细胞结合剂

CAR—T细胞治疗第一个挑战在于必须为每位患者单独定制。另一个挑战是注射的是活细胞。因此，很难控制注射之后患者的不良反应以及是否这些细胞会继续在体内“繁衍”。

Amunix开发了一种新型双特异性T细胞接合剂，可以使用XTEN技术以较低的毒性递送，这是PEG化的替代方法。Schellenberger解释说， “T细胞接合剂就像适配器分子一样，可以连接肿瘤细胞和T细胞。XTEN是一种蛋白质聚合物，其工作原理与聚乙二醇（PEG）相似，与bsAb连接，可在体内增加半衰期而无需Fc结构域。”

XTEN已发展成为一种用于制药的“乐高工具包”，它可以制造非常复杂的分子，并且这些分子通过其他方式无法生产。

▲使用XTEN技术生成的药物前体可以只在肿瘤微环境中被激活

（图片来源：参考来源1）

该公司的AMX-268，正处于临床前开发阶段。它是一种T细胞接合剂，可与CD3（一种T细胞受体（TCR））和EpCAM结合，EpCAM是一种在80％实体瘤中过表达的粘附分子。

Amunix使用其XTEN平台开发出蛋白酶触发的免疫激活剂（ProTIA）分子。该分子是双特异性T细胞激活剂，其在半衰期和安全性等方面优于其他双特异性抗体。早期的ProTIA原型分子使Amunix展示了ProTIA的优势。Amunix现在正在替换原型中Amgen的特定部分，以生成额外的ProTIA分子。

Schellenberger说：“我们可以将药物以非活性形式递送到体内，它们只有在进入肿瘤微环境时才会被激活”。该公司的药物前体通过肿瘤微环境中出现的炎症过程激活，减少脱靶并增加抗肿瘤特异性。因此，如果在健康器官中发现目标，并不会发生作用。

与此同时，AMX-268药物激活后的形式小于典型的含Fc蛋白域的抗体，使其可以更容易且快速地通过肾脏清除。数据表明，AMX-268与其他靶向EpCAM的T细胞相比，可能具有更低的免疫原性和毒性。

超越双特异性

在肿瘤免疫领域，常见的研发途径是改造或者重新定向抗肿瘤T细胞。然而，Invenra公司通过开发双特异性和更高级别的特异性抗体，激活特定的信号通路。

“肿瘤坏死因子[TNF]受体超家族的激动剂抗体就是一个很好的例子，”Invenra副总裁Bonnie Hammer博士说，“该家族的配体是三聚体。为了获得良好的活性，需要至少有三个受体，但如果有更高阶的抗体聚类，则效果更好。”

▲B-Body技术平台可以生成的多特异性抗体

（图片来源：Invenra公司官网）

Invenra公司的B-Body技术平台试图开发出能够驱动这种受体聚集的抗体，其中一款是靶向TNF超家族受体OX-40的双特异性抗体。为了能够驱动更高级别的受体聚集，Invenra公司使用B-Body技术平台生成了一个具有三个Fab蛋白域的双特异性抗体。Hammer博士说：“其中两个Fab蛋白域能够与一个表位结合，而另一个Fab蛋白域与另一个不同的表位结合。”

“传统靶向OX-40的单克隆抗体在临床中的表现不是很让人满意。”Hammer说。她指出，这些抗体需要依靠Fc蛋白域提供次级交联来激活受体。而使用创新结构的双特异性抗体能够通过靶向多个表位，在不需要任何其它交联的情况下激活受体。Hammer博士表示这种OX-40激动剂具有比单特异性抗体更高的活性。

Hammer说：“噬菌体文库由完整的人类Fab片段组成，并且与人类库中发现的天然多样性相匹配，可以为Invenra B-Body平台中使用的目标Fab提供起点。具有少量正交链突变的结构域取代策略允许高度特异性的轻链 - 重链配对，并且能够高通量地生产和纯化双特异性和多特异性抗体。”

公司B-Body平台研发管线

（图片来源：Invenra公司官网）

大型医药公司也将双特异性和多特异性抗体开发平台列为药物研发的重要方向。日前，在赛诺菲公司的2018年财报的电话会议上，该公司全球研发负责人John Reed博士介绍的优先研发项目中有三款双特异性抗体，包括治疗白血病的抗CD3/CD123抗体，治疗卵巢癌的抗MU16/CD3抗体，和治疗多发性骨髓瘤的抗BCMA/CD3抗体。

葛兰素史克（GSK）近日与德国默克（Merck KGaA）也达成合作，共同开发靶向PD-1和TGF-β信号通路的双特异性融合蛋白。而基因泰克（Genentech）公司也刚刚与Xencor公司达成研发合作，开发靶向IL-15信号通路的双特异性免疫疗法。

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一周前，艾伯维（AbbVie）公司怒砸9000万美元与Teneobio公司达成研发合作，共同开发同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，用于治疗多发性骨髓瘤患者。

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这些大型医药公司的投入代表着对双特异性和多特异性抗体技术在癌症领域潜力的肯定。多特异性抗体药物同时阻断几种生物途径显示出了单克隆抗体联合用药无法实现的协同效应，同时多特异性抗体还可被开发成“下一代”诊断设备，同时检测集几种抗原或将抗原结合位点与测定标记物连为一体的能力，使得多特异性抗体成为生物医学、药理学和诊断学进一步研究的重要对象。

参考来源：

1.https://www.genengnews.com/insights/bispecific-multispecific-antibodies-grapple-with-cancer/

2.https://www.invenra.com/new-tech

3.https://www.Xencor.com/

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