David Liu、张锋等明星科学家创立，基因编辑新贵Beam完成B轮1.35亿美元融资丨医麦猛爆料
2019年3月7日/医麦客 eMedClub/--2018年5月，CRISPR技术的主要发明人之一、Broad研究所核心研究员张锋教授和David Liu教授等人共同创立Beam Therapeutics，值得一提的是，这家新锐也是首个利用碱基编辑(base editing)技术开发全新疗法的公司。且公司成立当日即推出了由F-Prime Capital Partners和Arch Venture Partners领导的高达8700万美元的A轮融资。
时隔不到一年，3月6日，该公司宣布完成了1.35亿美元的B轮融资，将其总资本提升至2.22亿美元。
最新资金来自早期投资者F-Prime Capital、ARCH Venture Partners、Eight Roads Ventures和Omega Funds。几位新投资者加入了这一轮：Redmile Group, LLC、Cormorant Asset Management、GV、Altitude Life Science Ventures和其他未公开的投资者。
（图片来源：Beam Therapeutics）
该公司称，这笔资金将用于推进碱基编辑平台和扩展精准基因药物。
超过一半与疾病相关的遗传错误是由形成人类基因组的数十亿核碱基的单个变化引起的。与传统的CRISPR技术不同，Beam的碱基编辑技术能够精准定位、直接编辑基因组中单个碱基，并不需要切断DNA或者RNA。通过精确修改基因组以消除错误或写入保护性变化，这种方法可能有助于预防、纠正和潜在治愈影响患者生活的各种疾病。
首席执行官John Evans和公司的三位联合创始人，David Liu、Keith Joung和Feng Zhang（图片来源：Beam Therapeutics）
Beam Therapeutics首席执行官John Evans说：“自从去年推出Beam以来，我们朝着将碱基编辑器开发为一类新型精准基因药物的目标取得了重大进展。”
“我们目前正在开展10项计划，并将团队扩展到70多名员工。我们很高兴能够得到投资者的支持和合作，帮助实现我们的使命。在这笔资金的支持下，我们将继续扩大我们的团队和能力，扩大我们在碱基编辑技术方面的领导地位，并将我们的管线推向临床开发，我们希望能够对患有严重遗传疾病的患者产生影响。”
Beam目前拥有15名员工，其中包括Giuseppe Ciaramella，他于3月离开了Moderna Therapeutics疫苗部门的首席科学官一职。Ciaramella将指导Beam的研究。
来自联合创始人实验室的几位前学生也在该公司工作。“这证明了我们对这些技术的热情，”David Liu说。“我们希望确保科学最终能够以广泛而有意义的方式使社会受益。”
什么是碱基编辑？
自2010年基因编辑工具CRISPR诞生以来，基因工程便掀起了一场革命。
诚然，CRISPR已经取得了很大的成功，但它并不完美。传统CRISPR-Cas9基因组编辑技术的工作原理是在靶基因处引入双链DNA断裂(DSB)作为基因校正的第一步，然后再利用细胞的自身修复机制进行同源重组修复或非同源末端修复，通常是后者。有研究发现，CRISPR可能会通过这些DSB增加癌症风险，或者引发大量随机插入和缺失。
考虑到细胞DNA修复机制的随机性和脱靶突变的可能，科学家正热衷于开发能以更高精度引入靶向突变的技术，例如碱基编辑。碱基编辑不依赖于DSB，至今为止已经可以实现C>T或A>G转换，具有用于纠正或引入单点突变的巨大潜力。
该项技术由华人学者David Liu于2016年率先开发，通过修改CRISPR/Cas9系统获得胞嘧啶编辑器(CBE)，实现C>T的单碱基编辑。
该编辑器由dSpCas9(CRISPR酶)与APOBEC1(脱氨酶)的N末端融合而成。前者含有Asp10Ala和His840Ala突变，使其核酸酶活性失活，但保留了以gRNA引导结合DNA的活性；后者是一种胞嘧啶脱氨酶，可以催化胞嘧啶(C)脱氨生成尿嘧啶(U)，之后通过DNA复制或修复尿嘧啶(U)被转换成胸腺嘧啶(T)，而最终的结果就是G>C碱基对被成功转换为A>T碱基对。
2017年，该研究组又开发出腺嘌呤编辑器(ABE)，将经改造的tRNA腺苷脱氨酶TadA与nSpCas9酶融合，实现了DNA中A>G转换。
该系统是模块化的，因此选择不同的CRISPR酶或脱氨酶可产生具有不同基因靶向和编辑能力的碱基编辑器。
碱基编辑器由修饰的CRISPR酶和脱氨酶组成（图片来源：Beam Therapeutics）
根据一个数据库，33,000个单碱基突变与疾病相关。David Liu等人目前开发的碱基编辑有望正确地纠正其中的63％。“对于某些应用，剪刀(CRISPR系统)是最好的工具，”David Liu解释说。 “但如果目标是简单地修复单点突变，碱基编辑确实是最好的工具。”
Beam也可以授权在张锋实验室开发的碱基编辑器，称为REPAIR，它可以对mRNA进行A>G变化，这是DNA与蛋白质之间短暂的中间代码。针对DND的碱基编辑有利于永久性改变，而REPAIR可以用作瞬时治疗，因为细胞不断产生新的mRNA。
DNA碱基编辑器有可能在一次性递送至靶组织后，永久性地校正或修饰基因；RNA碱基编辑器可以根据编辑器的组成型或短期递送，来提供蛋白质功能的长期或瞬时修饰。在两种情况下，细胞表达的最终基因序列都被校正，产生功能性蛋白质并治疗疾病（图片来源：Beam Therapeutics）
随着这一领域的发展，用于碱基编辑的CRISPR Cas质粒的数量也在不断增加（图片来源：Addgene）
挑战与机遇同在
当然，将这些研究工具转变为治疗方法还有面临许多挑战。其中之一是，将大型碱基编辑复合物送入受疾病影响的细胞中。
Beam的首席执行官兼Agios前执行官John Evans认为，Beam将受益于其他研发CRISPR疗法的团体在过去四年中取得的进展。“我认为其他公司在这个领域奠定的基础将真正帮助我们走得更快。”
碱基编辑有望使得Beam更容易地解决其他CRISPR公司已经推出的适应症。例如，镰状细胞病是由成人血红蛋白基因中的单个碱基错误引起的。其他公司已经在尝试治疗该疾病，通过使用CRISPR开启正常抑制形式的胎儿血红蛋白的产生来弥补突变的成人血红蛋白。不同于此，通过修复成人血红蛋白中的单个碱基突变，碱基编辑可以提供更直接的方法来治疗疾病。
Evans说：“我们显然拥有可以同时做许多事情的资源。所以你可以期待我们的管线将非常广泛。”
该公司正在进行多达10项计划，尽管没有透露这些计划关注哪些疾病或目标，但Evans表示涵盖了用于将CRISPR传递到体内靶组织的所有不同方法：所谓的离体方法，包括在将细胞导入患者体内之前编辑体外细胞，如免疫细胞和血细胞；靶向肝脏的脂质纳米颗粒和AAV，AAV是将基因和其他分子传递到组织如肝脏、眼睛、肌肉和中枢神经系统的病毒。
在大多数Beam的项目中，他的团队已经能够“在治疗水平”编辑人类细胞中引起疾病的突变，并很快开始测试实验动物的碱基编辑。今年Beam公司正在超越仅仅基于细胞的研究“将这些工具变成药物。”
该阶段意味着要关注制造、监管和安全问题，包括可能在靶点之外进行的无意编辑。上周，中国研究人员在权威期刊Science上的两篇论文中揭示了碱基编辑器“脱靶效应”的可能性。其中一项研究表明，胞嘧啶编辑器在小鼠基因组中产生约150种错误编辑。腺嘌呤碱基编辑器进行了很少的脱靶编辑。
胞嘧啶编辑器（图片来源：Nature）
Evans说，这些论文在很大程度上是个好消息，因为与疾病相关的所有单碱基突变中，大约有一半可以通过腺嘌呤碱基编辑来解决，它几乎没有脱靶编辑，是Beam管线的重要组成部分。胞嘧啶碱基编辑器只对这些致病突变的大约17％有用，而新的发现为他的团队提供了如何改进这种碱基编辑器的线索。
参考出处：
https://beamtx.com/beam-therapeutics-secures-135-million-in-series-b-financing-to-advance-base-editing-platform-and-expand-pipeline-of-precision-genetic-medicines/
https://www.genengnews.com/news/base-editing-drug-developer-beam-therapeutics-raises-135m-in-series-b-financing/
https://cen.acs.org/business/start-ups/David-Liu-launches-Beam-Therapeutics/96/web/2018/05
https://xconomy.com/boston/2019/03/06/beam-brings-in-135m-to-turn-crispr-base-editing-into-drugs/
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