全球首个RNAi药物开发商Alnylam与再生元达成8亿美元协议丨医麦猛爆料
点击图片了解详情
2019年4月9日/医麦客 eMedClub/--过去一年，赛诺菲(Sanofi)和美国生物技术公司Alnylam一直围绕后者的RNA干扰(RNAi)技术，调整2014年的研发协议。4月8日，这两家公司宣告结束关系，赛诺菲的前合作伙伴再生元(Regeneron)已经介入。
对于Alnylam来说，这笔交易或是锦上添花，总计高达8亿美元的预付款，包括4亿美元的前期现金和4亿美元的股权投资。
新合作中最先进的方面是再生元的pozelimab与Alnylam的cemdisiran在C5补体介导的疾病中的联合计划；除此之外，这笔交易主要是RNAi疗法针对眼部和中枢神经系统疾病的发现联盟，体现了再生元赌注的大胆。
1
与赛诺菲，结束五年协议首先，让我们来看看最初的协议，主人公之一的法国制药公司 - 赛诺菲，于5年前支付了巨额溢价，购买了Alnylam公司12％的股份，同时投资了7亿美元，并大大扩展了其对Alnylam主要药物以及一系列疗法的权利。
但自2014年以来，赛诺菲发生了很多变化，新领导团队和对癌症的重新关注，使其调整和剔除了旧的研究协议。与此同时，Alnylam一直在寻求对研发实施更多的控制和推出其计划。
去年1月，该协议开始发生变化，双方调整了2014年的协议。先前Alnylam已移交北美和西欧之外RNAi药物patisiran的控制权，修改后的协议将patisiran的全球控制权交还给了Alnylam，而作为回报，赛诺菲获得了血友病候选药物fitusiran的全球权利。
Patisiran(Onpattro™)于2018年8月被FDA批准，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病, polyneuropathy)。这是全球首款RNAi药物，同时也是唯一一款获得批准用于该适应症的治疗药物。
Alnylam和赛诺菲还用版税取代了拆分和共同开发的权利。赛诺菲在其过去拥有的市场上获得了高达25％的Onpattro销售特许权使用费。 而Alnylam在fitusiran的全球销售额中获得高达30％的分层版税。
Alnylam最初于2014年授予赛诺菲在北美和西欧以外地区获得其罕见遗传疾病项目的权利。该条款及为一个项目获得全球权利的选择，在交易的第一次调整中幸存了下来。
然而，赛诺菲在评估了Alnylam在2017年底提交的高草酸尿1型(PH1)药物lumasiran的I/II期数据后，迅速决定保持观望。2018年3月，赛诺菲拒绝了选择Alnylam的主要高草酸尿1型(PH1)药物lumasiran。
一年后，两家公司都表示，他们现在已经“同意结束公司2014年罕见遗传疾病RNAi疗法联盟的研究和选择阶段”，并为patisiran、vutrisiran(目前处于ATTR淀粉样变性的第三阶段)增加了“实质性合作条款”，和fitusiran这一条款将“继续保持不变”。
Alnylam首席运营官Yvonne Greenstreet说：“2014年，我们与赛诺菲建立了具有里程碑意义的罕见病联盟，该联盟推动了patisiran、vutrisiran和fitusiran三个III期项目的进展，并推出了全球首个RNAi治疗药物Onpattro。我们很高兴现在结束了合作的研究和产品选择阶段，让Alnylam能够专注于未来罕见疾病管线的持续增长。”
“过去五年，我们对这个联盟的成功感到非常鼓舞，它将RNAi疗法推广到世界各地罕见病患者，我们期待着与赛诺菲在联盟项目上继续合作。”
随着该协议的结束，Alnylam将在一种罕见遗传疾病中“推进一项选定的研究资产”，该公司对这一目标保持沉默，直到研究性新药(IND)研究结束时。赛诺菲将负责进一步开发或出售这一资产。如果该产品获得批准，Alnylam将获得与净销售额相关的里程碑付款。
这两家公司还对“股权协议的某些条款”进行了修改，赛诺菲将获得解除对Alnylam股票持有的锁定。
2
与再生元，达成最大交易Evaluate旗下的EP Vantage编辑对此次交易的概括（图片来源：Twitter）
有趣的是，就在昨天，另一个转折出现了：再生元已经介入并与Alnylam签署了一项新的RNA协议，而就在几个月前，赛诺菲和再生元宣布重启在全球免疫肿瘤学(I-O)发现和开发协议，用于新的免疫肿瘤学癌症治疗。
根据这项协议，Alnylam将与再生元独家合作，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物，再生元将负责所有针对眼疾的项目的开发和销售，Alnylam将获得潜在的里程碑付款和专利使用费。
该合作还包括一些旨在靶向肝脏表达基因的RNAi项目，包括计划联合评估针对C5补体介导疾病的C5抗体- siRNA(小干扰RNA)组合，以及再生元的C5抗体pozelimab(目前处于1期)和Alnylam的RNAi抗C5疗法cemdisiran(目前处于2期)的组合。
再生元公司总裁兼首席科学官George Yancopoulos博士说：“在Regeneron，我们相信，对资源的最佳利用是投资于可能改变游戏规则的科学，为患有严重疾病的患者生产创新药物。这一合作将已证实的和新兴的RNAi技术与Regeneron领先的遗传学研究和目标发现引擎结合在一起，RNAi技术在许多疾病中都具有重要的前景。”
根据协议，再生元将支付4亿美元的前期现金，4亿美元的股权投资。两家公司的目标是在五年的发现期内开发眼疾和中枢神经系统疾病的治疗方法。根据临床进展情况，Alnylam可以获得2亿美元的里程碑付款以及每年3000万美元的计划推进。
3
最新交易的火花这笔交易对两家公司都具有战略意义。对于Alnylam来说，财务注入将扩展其现金跑道并进一步验证RNAi研究平台，该平台是其药物开发的核心。
同时，对于再生元来说，它拥有一个能够产生大量潜在目标的遗传中心 - 正领导一个联盟，该联盟将对英国50万人的DNA进行测序 - 但并非所有这些目标都能通过抗体方法解决，与Alnylam合作使公司能够使用RNAi技术探索细胞内的目标。
虽然大部分交易将集中在临床前发现和开发上，但早期优先考虑的是两个临床阶段的资产，即pozelimab和cemdisiran的组合。
除了最初的合作环节外，计划的细节很少。但Alnylam首席执行官John Maragnore在与分析师的会谈中，暗示了抗体与RNAi组合的潜力。
另一位Alnylam高管将合作伙伴关系比作一个“大沙盒”，这将加快其管线进度。该公司此前预计从2020年开始每年应用1到2个IND申请。现在，他们预计从2020年开始每年有2到4个IND。
根据协议，两家生物技术公司将在每个项目的领先开发项目上交替进行，主要公司保持全球发展和商业责任，另一家公司可以选择获得潜在的未来利润。
4
RNAi药物，冉冉升起的新星RNAi的作用是通过靶向和“沉默”特定的遗传物质，阻止导致疾病的致命蛋白质的产生。
RNAi，一种潜在的新型药物
（视频来源：Alnylam）
1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。
RNAi的发现解释了植物和真菌中令人困惑的基因沉默现象，并引发了一场生物学革命，最终证明非编码RNA是多细胞生物中基因表达的中心调控因子。三年后，Elbashir及Caplen等人报告说，21和22个核苷酸(nt)dsRNAs可以在哺乳动物细胞中诱导RNAi沉默，而不会引起非特异性干扰素反应。这些小干扰RNAs(siRNAs)很快就成为生物研究中无处不在的工具，因为它们可以通过一个碱基序列轻易地抑制任何基因。
对药物开发人员来说，siRNAs的效力和多功能性、抑制编码蛋白质的基因的前景以及在不改变体内药物协同动力学的情况下重新靶向的“可编程”药物的潜力，被证明是非常诱人的。
RNAi早期发展时间轴（图片来源：Nature）
到2003年，多家旨在利用RNAi的治疗潜力的公司相继成立。
不幸的是，第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展，例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。
因此，大型制药公司在2010年11月初开始退出了RNAi领域，造成了行业的资金危机。
2010年11月 - 已经投入5亿美元的罗氏宣布终止德国Kulmbach、美国威斯康星州麦迪逊和Nutley三个地区的RNAi研究，Arrowhead接盘罗氏的RNAi平台；
2011年2月 - 辉瑞和Abbott砍掉了RNAi药物研发项目；
2011年7月 - 默沙东关停了旧金山的RNAi药物研发中心，2014年将11亿美元收购的Sirna以1.75亿美元的价格卖给了Alnylam，价值缩水了6倍多；
2011年9月 - 诺华终止了与Alnylam的5年合作关系，2014年又宣布大幅削减RNAi方面的研究投入，停止在波士顿的RNAi业务。
尽管面临这些挑战，规模较小的RNAi公司和学术研究人员吸取了以往临床试验失败的惨痛教训，坚持在触发器设计、序列选择、化学配方和递送机制方面稳步改进。这些实质性的进展，加上更明智地疾病适应症选择、更有效的干预途径、更成熟的临床开发过程和更好的制造能力，创造了一条更安全有效的新管线。
目前正处于临床试验中的部分RNAi疗法
（图片来源：Nature）
自2002年以来，RNAi领域最大的公司Alnylam一直试图用这种方法来制造药物，经历了一系列的跌宕起伏、临床挫折，以及更多的挫折之后，才将patisiran(Onpattro)推向上市。
Alnylam之所以幸存下来，在很大程度上是因为利润丰厚的早期合作伙伴关系 - 就像当下与再生元的联盟 - 提供了足够的现金来应对风暴。美国证券交易委员会(SEC)的文件显示，在花费了近24亿美元之后，Alnylam终于转型为一家商业公司。
Patisiran(Onpattro™)的批准，也预示着RNAi治疗领域进入新时代。在2018年最后几个月(8月批准上市)，销售额为1210万美元。目前，用于肝、肾和眼部适应症的多种候选药物正在进行I、II和III期临床试验，并有望在未来2年内针对中枢神经系统和其他非肝组织提交IND申请。在接下来的5年中，新发现的RNAi途径功能、具有增强的特异性和效力的先进RNAi有效载荷以及用于全身和局部RNAi递送的改进方法有望实现新的突破性治疗。
其他的RNAi药物也即将问世。今年3月，Alnylam刚刚宣布计划递交申请，以一种治疗急性肝卟啉症(一种罕见的肝病)的药物批准。其他血友病和高胆固醇管线正在进行后期测试。
该公司的成功的关键在于调整了将RNAi药物递送到肝脏的方法。肝脏是一个能够吸收血液中大分子的大型器官。
但近年来，Alnylam一直在扩大自己的雄心。在今年3月的一次科学会议上，该公司报告了来自动物研究的发现，表明它可以让分子进入眼睛和大脑组织，并关闭某些基因。
其他以RNA为基础的药物，如Ionis Pharmaceuticals使用的反义技术，已经突破了神经疾病的研究。Alnylam的目标是证明可以用它的RNAi药物到达那里，在某些情况下证明它可以优于反义技术。“长期的效果将是至关重要的”，因此不必经常给予治疗。
Alnylam公司于去年12月宣布了其首款治疗遗传性脑淀粉样血管病的神经疾病药物。遗传性脑淀粉样血管病是一种可导致痴呆、中风和其他问题的致命疾病。Alnylam和再生元公司将继续研发，最终决定由谁来领导这个项目。
其他公司
美国Arrowhead Pharmaceuticals于2018年达成的合作协议金额几乎占了整个RNA疗法行业的一半。
10月初，Arrowhead与强生旗下杨森建立合作，开发治疗乙肝(HBV)的RNAi候选药物(目前仅在I期临床试验中)以及另外3款供选择的RNAi疗法，协议总金额超过37亿美元。该交易为杨森提供了Arrowhead公司ARO-HBV项目的全球独家许可权，旨在开发第三代皮下注射RNAi候选药物，后者有望成为慢性HBV患者提的潜在方法。
11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期阳性结果，称该药物“有效减少了所有可测量的病毒，包括HBsAg(乙型肝炎表面抗原)。”Arrowhead同时宣布了第二代RNAi疗法ARO-AAT治疗一种与α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相关的罕见遗传性肝病的I期结果。
英国Silence Therapeutics正在为其主要候选药物进行临床试验，该药物正在开发用于治疗铁过载症。SLN124已在欧洲拥有孤儿药指定。Ib阶段的第一次人体试验计划于第三季度开始。
大型药企在经历了过去的挫败后，显然愈发谨慎。RNAi疗法全身递送靶向肝脏现已被证明临床可行，如果在更多非肝脏适应症上具有显著影响，尤其是像癌症这样的大适应症，那么主导该领域的小型药企或将吸引资金热潮。随着创新技术的开发，毫无疑问将会有更多的突破。
参考出处：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-tweaks-and-re-tooling-sanofi-and-alnylam-officially-end-their-rna-pact
https://xconomy.com/boston/2019/04/08/alnylam-gets-800m-from-regeneron-to-bring-rnai-to-eye-brain-diseases/
https://www.biopharmadive.com/news/alnylam-inks-broad-rd-deal-with-regeneron/552243/
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/alnylam-swaps-regeneron-sanofi
https://www.statnews.com/2019/04/08/regeneron-to-invest-800-million-in-alnylam-betting-on-drug-making-technique-enabled-by-a-nobel-prize-winning-discovery/
https://www.reuters.com/article/us-alnylam-pharms-regeneron-pharms/regeneron-forays-into-gene-silencing-therapies-with-alnylam-tie-up-idUSKCN1RK19J
https://www.proactiveinvestors.co.uk/companies/news/217305/silence-therapeutics-makes-clinical-trial-application-for-lead-drug-217305.html
点击图片了解详情
点击下方，抢先报名参与大会！