比赛正在进行：哪种mRNA产品将抢先进入市场？丨医麦新观察
点击图片了解详情
2019年4月18日/医麦客 eMedClub/--第一届“国际mRNA健康大会”于2013年在德国蒂宾根举行，由mRNA（信使RNA）平台公司CureVac、Moderna和BioNTech发起。在当时该领域的领导者在会议上结成联盟，目的是提高对技术的认识。竞争对手同意接受彼此作为战略联盟，彼此沟通，并认可该领域的共同发展责任。最终，他们达成一个目标：让一项颠覆性的技术尽快地、负责任地提供给患者。
（图片来源：Miltenyi Biotec）
现在，仅仅6年之后，超过25个临床研究的数据被收集，很多公司正在进入mRNA领域，第一批mRNA公司上市((Translate Bio and Moderna)，“概念验证”临床研究正在启动。如今，随着市场上第一个产品的竞争正在全面展开，越来越多的人在关注mRNA领域。
还有什么障碍？
还有什么障碍？
第一个障碍是mRNA的应用(递送)。通过脂质纳米粒(LNPs)封装是目前大多数产品开发人员选择的方法。LNP技术起源于少数几家公司(Acuitas、Arbutus和Arcturus)和研究小组(比如由麻省理工学院(MIT)研究人员组成的一个研究小组)，这些公司将该领域第一个mRNA项目带入临床试验。现在，一些mRNA公司正在内部开发这些递送技术。不同的应用需要自定义LNP优化。LNP毒性仍然是多种剂量给药方案的风险。
第二个障碍是mRNA优化。自然界已经很好地调控了mRNA的半衰期和表达水平。这些因素严重影响治疗性蛋白或疫苗的可用性。对于疫苗来说，产生高表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。蛋白质疗法，如酶替代，需要一个高而稳定的表达才能获得长期治疗效果。
各种因素影响mRNA的表达水平和半衰期，包括非翻译区（UTR），polyA尾，帽结构和开放阅读框（ORF）。一种观点认为，对mRNA的化学修饰可以对稳定性、免疫原性和表达水平起决定性作用; 另一种观点侧重于尽可能接近自然系统。由于递送mRNA有效载荷需要一定的LNP的比例，最大限度地提高mRNA表达水平以保持LNPs的浓度较低，对于定制的、高度工程化的mRNA来说，这是一个显著的好处，可以防止或减少不必要的副作用。
最后一个障碍是mRNA的生产。2005年，CureVac率先通过GMP认证。随后，其他mRNA公司建立了生产基地，现在有几个CMO提供mRNA生产服务。mRNA的数量和质量仍然是一个瓶颈，高吞吐量和尽可能低的生产成本的工业过程升级是一项重大挑战。分子疗法的使用，如mRNA编码抗体，需要大量的，高水平的工艺制造。传统生产工艺的成本仍高于传统重组抗体的生产成本，因此，降低mRNA生产成本至关重要。
谁将成为第一个上市的mRNA产品？
谁将成为第一个上市的mRNA产品？
首个获批的mRNA产品将获得市场优势。对于几乎所有的开发人员来说，其中的一个挑战是定义一个产品开发策略，该策略能够冲击大市场并显示出mRNA应用的独特优势。最有利可图的市场和最大的利益点在于治疗性蛋白的表达。
通常，基于mRNA的治疗需要系统的应用、良好的安全性以及高浓度的治疗蛋白，这意味着需要大量的mRNA。这就是为什么几乎所有的开发人员最初选择开发mRNA预防疫苗的原因，因为通过局部给药少量的已形成的mRNA足以诱导免疫反应。此外，基于血液抗体滴度的读数是标准化和快速的。
许多mRNA公司已经建立合作伙伴关系以推进其更广泛的疫苗开发计划：CureVac与Bill＆Melinda Gates基金会、Translate Bio与Sanofi、Moderna与Merck以及BioNTech与辉瑞公司合作。mRNA技术的优异特性使不同抗原能作为混合物给药。人们可以设想开发一种更广泛的保护性疫苗，不仅包括最普遍的毒株，还包括一种亚型的多种抗原病毒分离株。AI预测算法可以辅助该过程，包括机器学习以更好地匹配未来的循环应变。可以通过给这些疫苗配备保守的抗原来激活细胞免疫反应而得到进一步增强。
即使通用疫苗仍然是未来的一个梦想，人们至少也可以设想实现一种可持续两到三年疗效的疫苗，这仍然优于传统市场季节性疫苗。
第二个候选产品是酶替代疗法，需要能够有效地加载mRNA并且表达该mRNA而不引起不希望的免疫应答或副作用的体内生物反应器（器官）。肝脏是一种理想的生物反应器，通过静脉注射LNP包膜mRNA即可获得需要的药物，且LNP可有效转染肝细胞。
许多公司已经在探索这个领域，包括CureVac/Arcturus、Moderna、Roivant和Translate Bio。目前，Translate Bio、Moderna和Ethris等公司也在开发针对囊性纤维化等病症的肺部治疗技术。由于肺部容易发生过敏和免疫毒性反应，因此肺部治疗需要严格的安全性。
第三个有希望上市的产品在肿瘤领域，像CureVac，Moderna和BioNTech等公司正在利用mRNA编码的新抗原或个体患者特异性肿瘤抗原来诱导转移性的全身免疫应答，这些方法通常与检查点抑制剂结合使用。
另一种产生RNA局部效应的方法是直接将RNA应用于肿瘤。其目的是通过注射免疫刺激RNA或mRNA编码的免疫调节剂对肿瘤施加压力。这一过程使“冷”肿瘤“变热”，导致细胞凋亡死亡，肿瘤相关抗原的释放并引发系统性免疫反应，甚至可以靶向未经治疗的肿瘤病变。
这种方法的最终目的是让癌细胞作为它们自己的疫苗。在肿瘤内应用领域，目前存在着淘金热的气氛;还有其他一些技术，例如溶瘤病毒构建体，它们利用了类似的作用原理。CureVac、Moderna和BioNTech正在探索各种mRNA组合物。
结论
将首个mRNA疗法推向市场是一场激动人心的竞赛。所有mRNA竞争对手都知道该产品将对未来所有产品开发产生影响，这种影响包括全新的作用机制在内的新的突破性方法。例如，mRNA技术可用于影响细胞内途径或表达膜受体，从而开启新的治疗可能性。这就是mRNA技术的真正魔力和力量：它创造了一系列新的治疗选择。一旦一种mRNA药物进入市场，就会有更多人受益于这种疗法，它的可能性是无限的。
参考来源：
https://www.genengnews.com/insights/the-race-is-on-what-mrna-product-will-reach-the-market-first/
点击图片了解详情
点击下方，抢先报名参与大会！