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2020年2月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--2019年新型冠状病毒(2019-nCov)自最近在中国武汉的重症肺炎患者中发现以来，传播迅速，截至2020年2月10日，4大洲25个国家报告了2019-nCoV，确认病例已超过4万例，估计死亡风险约为2%。1月30日世界卫生组织（WHO）在紧急会议后宣布，将新型冠状病毒列为国际关注的突发公共卫生事件（全球紧急状态）。如何迅速开发防治这一病毒的手段是业界和大众关注的热点问题，同时多家企业和科研院所已经投入到针对该疾病药物研发的战役中。
2月10日，Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇评论，探讨新冠病毒的治疗选择。文章表示，由于应对2019-nCoV疫情的治疗方案迫在眉睫，因此文章主要讨论了利用现有抗病毒药物治疗2019-nCoV的潜力（“老药新用“），其中主要包括已批准的药物或已在其他疾病的临床试验中测试过的实验制剂。
不幸的是，目前还没有药物或疫苗被批准用于治疗人类冠状病毒。可以设想控制或预防2019-nCoV新发感染的几种方法，包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的治疗、多肽、干扰素治疗和小分子药物。然而，新的干预措施可能需要数月至数年才能形成。鉴于2019 - ncov爆发的紧迫性，文章这里关注的是根据对另外两种由人类冠状病毒（MERS和SARS）引起的感染的治疗经验，重新利用已批准或正在开发的用于治疗艾滋病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染和流感的抗病毒药物的潜力，
2019-nCoV是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒。与SARS和MERS类似，它的基因组编码非结构蛋白（例如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease），木瓜蛋白酶样蛋白酶（papain-like protease）、解旋酶（helicase）、和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp））、结构蛋白（例如刺突糖蛋白（spike glycoprotein））和辅助蛋白。
▲图片来源：参考出处1
上述4种非结构蛋白是病毒增殖中起关键作用的酶，而突刺糖蛋白是病毒侵入细胞时病毒-细胞受体相互作用所必须的。因此，这5种蛋白曾被认为是开发对抗SARS和MERS的抗病毒药物的重要靶标。
对2019-nCoV基因组序列的初步分析表明，这4种可能代表抗病毒靶点的2019-nCoV酶的催化位点具有高度保守性，与相应的SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。此外，蛋白质结构的分析显示，这些病毒酶中关键的药物结合“口袋”可能在2019-nCoV、SARS和MERS中具有保守性。因此，一个合理的考虑是，将现有的MERS和SARS抑制剂“老药新用”用于2019-nCoV，或有可能带来潜在的治疗效果。
▲图片来源：参考出处1
目前，适于“老药新用“治疗2019-nCoV的潜在候选药物主要分两类，靶向病毒的药物和物靶向宿主的药物。
已经获批和在研的核苷类似物药物可能具有治疗2019-nCoV的潜力。它们包括已经获批的法匹拉韦（Favipiravir）和利巴韦林（Ribavirin）；在研的瑞德西韦（Remdesivir）和Galidesivir。腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物针对RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），它们被RdRP使用合成RNA链，但是在整合进RNA链之后，能在广泛的RNA病毒(包括人冠状病毒)中阻断病毒RNA的合成。
▲图片来源：参考出处1
法匹拉韦（Favipiravir，T-750）是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它还能有效抑制埃博拉病毒、黄热病（yellow fever）病毒、基孔肯雅病毒（chikungunya）、诺如病毒（norovirus）、和肠病毒（enterovirus）。最新的一项研究表明，在体外的细胞系实验中，它具有抗2019-nCoV活性，EC50达到61.88 µM。目前，这款抗病毒疗法已经进入临床试验，正在招募2019 - nCov患者进行随机试验来评估其与干扰素α或baloxavir marboxil（一种获批的抗流感药物）联用的有效性(ChiCTR2000029544)。利巴韦林（Ribavirin）是一种获批用于治疗丙肝病毒（HCV）和呼吸道合胞病毒（RSV）的鸟嘌呤衍生物，已在SARS和MERS患者中进行了评估，然而其在高剂量时可能导致严重贫血，并且它能否对2019-nCoV具有足够的活性尚未得到确定。
▲图片来源：参考出处1
Remdesivir（瑞得西韦，GS-5734）是由吉利德（Gilead）公司研发的新型实验性广谱抗病毒药物，是一种腺嘌呤类似物前体药物，它的化学结构与获批的HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉芬酰胺（tenofovir alafenamide）类似。
Remdesivir在细胞和动物模型中对RNA病毒(如MERS和SARS)具有广谱活性，并已在埃博拉病毒临床试验中进行了测试。在2020年1月31日，顶级医学期刊《新英格兰医学期刊》在线发表了美国首例2019-nCoV确诊病例的鉴定，诊断，临床过程和管理。由于患者病情恶化，在入院第七天，基于“同情用药原则”，患者接受了静脉注射抗病毒在研新药瑞得西韦。入院第八天，患者的临床症状出现了立竿见影的改善，不再需要吸氧，症状只剩下干咳和流涕，并仍在迅速缓解。
2月初，两项3期临床试验已经启动(NCT04252664和NCT04257656)，检验瑞得西韦治疗2019-nCoV感染患者的疗效，预计在今年4月完成。Galidesivir（BCX4430）是一种腺嘌呤类似物，最初是为治疗丙肝病毒开发的，目前正在早期临床研究中接受安全性检测并且评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究中，它表现出对多种RNA病毒的活性，包括SARS和MERS。有报道指出已经获批的蛋白酶抑制剂（Disulfiram、Lopinavir和Ritonavir）对SARS和MERS表现出活性。Disulfiram是一种被批准的治疗酒精依赖的药物，在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶，然而目前缺乏临床证据。在2019-nCoV感染患者中测试HIV蛋白酶抑制剂（例如Lopinavir和Ritonavir）的临床试验已经启动(如：ChiCTR2000029539)。Lopinavir和Ritonavir最初被认为可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，并且在一项非随机开放标签临床试验中与SARS患者改善的临床结果相关。然而，HIV蛋白酶抑制剂能否有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶仍然没有定论。因为HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而这两种冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制剂针进行了特别优化，使其在HIV蛋白酶二聚体的催化位点上与C2对称，而冠状病毒中没有这种C2对称“口袋”。如果HIV蛋白酶抑制剂是通过改变宿主途径间接干扰冠状病毒感染，它们的效力仍然令人担忧。刺突糖蛋白也是一个极具潜力的靶点。Griffithsin是一种源自红藻的凝集素，它能够与不同病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白)表面的寡糖相结合。Griffthsin的胶状剂型和灌肠剂剂型已经在1期临床试验中用于预防HIV感染，然而作为治疗或预防2019-nCoV的手段，它的效力和递送系统仍然需要被重新评估。聚乙二醇化干扰素α-2a和-2b已经获批治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染，它们可能可以被用于刺激2019-nCoV感染患者的先天抗病毒反应，对此的临床试验也已经启动，检验已经获批治疗丙肝病毒的聚乙二醇化干扰素与利巴韦林（Ribavirin）构成的组合疗法(ChiCTR2000029387)。然而，目前尚不清楚聚乙二醇化干扰素与核苷类似物在治疗2019-nCoV时是否会产生协同效应。由于皮下注射干扰素与多种副作用相关，这一组合疗法需要对患者进行密切的监控，根据患者的反应，可能需要降低剂量或者中止治疗。已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能调节2019-nCoV与宿主之间的相互作用。例如，已经获批的免疫调节剂氯喹（chloroquine），在细胞试验中显示出对2019-nCoV的抑制能力（EC50为1.13 µM）。它目前在一项开放标签临床试验中接受检测(ChiCTR2000029609)。获批治疗腹泻的硝唑尼特（nitazoxanide）在细胞实验中也表现出抑制2019-nCoV的活性（EC50为2.12 µM）。这些药物的抗病毒效果还需要在临床研究中进行评估。
然而值得一提的是，虽然在过去50年里，科学家们在开发靶向病毒感染宿主的小分子药物上做出了很多尝试，但是只有一款药物maraviroc获得了美国FDA批准，用于治疗HIV。
如何迅速发现治疗2019-nCoV的有效策略是研究人员面对的一项重大挑战。由于现有抗病毒药具有已知的安全性特征，以及对相关冠状病毒的有效性，重新利用现有的抗病毒药物（“老药新用“）可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期战略。
Remdesivir的3期试验已经启动，还有多项临床试验也已经在中国展开，评估其它治疗选择的效果，它们包括umifenovir、oseltamivir和ASC09F。此外，有50多种现有的MERS和/或SARS抑制剂（如Galidesivir、蛋白酶抑制剂GC813化合物3 k,解旋酶抑制剂SSYA10‑001和核苷类似物pyrazofurin）可能被具有一定病毒防护能力的研究机构用于筛选治疗2019-nCoV的潜在疗法。然而，现有的MERS和/或SARS抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在这些药物准备进行临床评估之前，可能需要进一步优化它们对2019-nCoV的活性。通过全球范围内正在进行的预防2019-nCoV传播的努力，作者希望疫情能像SARS和MERS一样在几个月内消退。尽管如此，这次疫情暴发再次再次强调了开发对抗冠状病毒的广谱抗病毒疗法的重要性。在这篇文章中，作者还对60多种潜在新冠病毒治疗选择的信息进行了收集和整理（附表下载地址：参考出处2）。
值得一提的是，目前针对2019-nCoV的疫苗也在开发当中，世界疫苗研发领先企业，葛兰素史克（GSK）、CureVac、Moderna等先后投入这场战役。我们期待有效的防控措施能够控制疫情的进一步蔓延，也迫切希望临床研究能够早日开发出治疗2019-nCoV的有效疗法。中国加油！武汉加油！
参考出处：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0
2.https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286
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