细胞疗法教父Carl June对CAR-T细胞未来的期望，正在超越癌症丨医麦猛爆料
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2020年2月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--提到Carl June，第一时间想到的就是权威癌症免疫学家、CAR-T疗法先驱、细胞疗法教父。
Carl June教授开玩笑的说：“我的父亲是一位化学工程师，我兄弟也是工程师，我以为我会加入他们。我的家里没有人是医生，这是命运的众多怪癖之一。”
细胞疗法教父年少经历
在Carl June高中毕业后，于1971年进入美国海军学院(U.S. Naval Academy)学习，在1975年也就是越南战争结束的后一年里面，Carl June被允许进入医学院学习，而海军负责承担美国海军学院和医学院的学费。
而当时海军对于小范围的核灾难造成的后果非常关心，就像切尔诺贝利和福岛事件那样，在切尔诺贝利事件发生后的几年里，乌克兰儿童的癌症发病率飙升，增幅超过90%。
因此，根据协议，海军方面将Carl June送往弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)去接受癌症方面的培训，正是在那里，Carl June成为了一名肿瘤学家。
▲ Carl June教授
“我本来是打算在贝塞斯达开设一个骨髓移植中心的，因为万一发生了核灾难，海军方需要这样的中心。”Carl June表示道。但是在Carl June于1986年回到海军工作之后，到1989年柏林墙倒塌宣告冷战结束，期间核灾难并没有发生，因此他不得不在实验室里面工作。在海军工作的时候，所有的研究都集中在战斗和伤亡，还有艾滋病。因此Carl June的第一篇论文是关于疟疾和传染病的。
第一次CAR-T试验是在90年代中期，1996年Carl June的妻子被确诊卵巢癌，这使得Carl June想研究癌症治疗，但是海军方面不允许Carl June这样做，因此他于1999年搬到了宾夕法尼亚大学。但是不幸的是Carl June的妻子于2001年去世，但是Carl June并没有消沉，而是继续与David Porter共同研究过继转移T细胞。
Carl June对CAR-T疗法的展望
Carl June教授团队研发的CAR-T产品，在和诺华的合作中发展为目前唯二上市的CAR-T产品之一Kymriah。在被问到CAR-T未来的潜力的时候，Carl June教授指出，通过基因编辑可以使CAR-T细胞更好的工作。
事实上，在2月6日，Carl June团队在Science 在线发表一篇研究论文，该研究显示了多重Crispr/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者，2名患有难治性晚期骨髓瘤（多发性骨髓瘤），1名患者患有难治性转移性肉瘤，且对之前的多种治疗无有效反应。
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甚至在2012年，CRISPR先驱Doudna在发表一篇CRISPR论文的同时，Carl June教授的团队就在实验室使用锌指核酸酶技术编辑了患者细胞，并且证明这是安全的。
目前拥有上市CAR-T产品的是诺华和吉利德/Kite公司，但是他们都没有实现预期的销售额度。日前吉利德公布了公司2019年度和第四季度的财报收入，其中CAR-T细胞疗法Yescarta在2019年第四季度销售额为1.22亿美元，全年销售额为4.56亿美元。
对此，Carl June举了一个例子，当Genentech在九十年代推出其商业抗体Herceptin时，也同样无法满足预期的需求，是在之后的大规模生产培养技术的改进才使抗体到现在的规模。而此刻，CAR-T也面临同样的问题。
目前，诺华生产Kymriah时使用的技术还是Carl June实验室九十年代发明的技术，不仅工艺复制且需要大量工作人员，其中支出最高的是人工费用。如果可以使用自动化生产设施，那么生产问题将变得更容易，制造价格也会更便宜。
CAR-T疗法超越癌症
在20年前，Carl June团队就使用过CAR-T疗法来治疗艾滋病。在脱离海军搬到宾大的时候，也因为在海军的经历，Carl June教授对于艾滋病的研究从未放弃。并于2004年获得了第一笔资助，用于研发治疗HIV的CAR-T细胞。
目前，CAR-T技术正在超越癌症，进入自身免疫和慢性感染领域。
除了Carl June团队对HIV发起的研究，匹兹堡大学、爱因斯坦医学院以及Lentigen生物技术公司也在研究一种携带被称为“duoCAR”双分子CAR结构的CAR-T细胞，用以治疗HIV；2019年10月发表在Cell上的一项研究显示，一种基于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的通用convertible CAR-T 细胞平台，在配备抗HIV抗体的情况下可有效的杀死血液、扁桃体或脾脏中被HIV感染的CD4+T细胞。
2019年9月，来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发表在Nature上的一项研究显示，研究人员使用改造后的T细胞，来靶向和去除导致心肌纤维化的活化心肌成纤维细胞。该研究发现，CAR-T 疗法可以显著减轻高血压性心脏病小鼠的心肌纤维化，并恢复其心脏功能。
2019年3月，来自美国田纳西州大学健康科学中心的研究人员在Science Translational Medicine上发表了一项研究显示，利用经过基因修饰靶向CD19的CAR-T细胞能够杀死两种狼疮小鼠模型中的B细胞。这种疗法根除了B细胞产生的自身抗体并延长了小鼠的生命。
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