“人源化”第三代CD20 CAR-T临床实验中，首例患者完全缓解且并未观察到CRS和神经毒性丨医麦猛爆料
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2020年2月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--Mustang Bio今日宣布，由该公司和Fred Hutchinson癌症研究中心合作进行的1/2期临床试验中（NCT03277729），接受优化后的CD20 CAR-T疗法MB-106的患者获得了完全缓解。
Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman博士说：“在Mustang与Fred Hutchinson癌症研究中心共同改进了工艺之后，我们很高兴的宣布首位受试者获得完全缓解。”
CD20 CAR-T疗法首位完全缓解患者
经过优化之后，MB-106是一款“人源化”第三代靶向CD20的自体的CAR-T细胞疗法。目前正在进行一项针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的、开放标签、剂量递增、1/2期临床试验（NCT03277729），该实验由Fred Hutch的Mazyar Shadman博士领导。
实验中，这位获得完全缓解的复发滤泡性淋巴瘤(FL)患者，接受环磷酰胺/氟达拉滨静脉注射后，输注剂量为3.3 x 10^6 个细胞/kg的CD20 CAR-T，在第28天获得完全缓解，并且未观察到细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性。
▲ 图片来源：clinicaltrials.gov
该实验还在进行中，正在评估MB-106的最大耐受剂量；次要终点包括安全性和毒性，通过总体缓解率和完全缓解率衡量的初步抗肿瘤活性，评估无进展生存期和总体生存期。
研究团队打算招募三十名受试者，患者将参与研究约15个月，包括CAR-T细胞生成时间、CAR-T细胞输注时间，以及输注CAR-T细胞后大约12个月的时间。完成研究治疗后，患者至少随访15年。
Manuel Litchman博士表示：“尽管目前的数据很不错，但是仍然需要进行其它的临床测试。我们期待获得随访数据，我们很高兴与Fred Hutch进一步合作开发MB-106，并期望在年底之前提供更多的临床结果。”
MB-106是Fred Hutchinson癌症研究中心的Brian Till和Oliver Press博士主导开发的，该中心于2017年9月将其独家授权给了Mustang Bio公司，以期尽快转化到临床。
Mustang公司强大的管线
Mustang Bio（纳斯达克股票代码：MBIO）是一家临床阶段的生物制药公司，致力于将在细胞和基因疗法方面的医学突破转化为血液癌症、实体瘤和罕见遗传疾病的潜在疗法。
Mustang公司还拥有强大的CAR-T细胞疗法管线：靶向IL13Rα2的MB-101，针对胶质母细胞瘤、靶向CD123的MB-102，针对急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)、靶向HER2的MB-103，针对胶质母细胞瘤和脑转移乳腺癌、靶向CS1的MB-104，针对多发性骨髓瘤、靶向PSCA的MB-105，针对前列腺癌和胰腺癌。
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▲ Mustang的研发管线（图片来源：mustangbio）
该公司最先进的项目是MB-107，这是一种基因疗法，由St Jude儿童研究医院许可，用于X连锁严重联合免疫缺陷（X-SCID），也称为“泡泡男孩”综合症。基于2019年4月发表于《新英格兰医学杂志》的治疗2岁以下XSCID婴儿积极的1/2期临床数据，MB-107获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。
此外，由全国儿童医院(Nationwide Children’s Hospital)独家授权给Mustang的MB-108(溶瘤病毒C134)在2019年5月获得FDA授予的孤儿药指定，用于治疗恶性胶质瘤。
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在布局针对多种血液肿瘤和实体瘤的临床试验的同时，Mustang还一直致力于CAR-T细胞产品的优化研究：包括CAR的结构设计、T细胞的最优筛选、CAR-T细胞扩增培养时间以及输注方式等。
中国：CD20 CAR-T的临床试验最多的国家
Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman博士表示：“CD20是一种经过商业验证的癌症靶点，但是在美国对其的关注较少”。
CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码（位于11q12），该抗原为一种疏水性4次跨膜蛋白，分子量大约为35kD，别名有B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亚家族A成员1等。该蛋白功能可能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离子通道发挥作用。
CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织。浆细胞幼稚细胞和刺激后的浆细胞可能表达CD20。
根据CD20在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，其已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一。因此，基于该靶点开发CAR-T细胞疗法的项目越来越多，事实上，我国是开展CD20 CAR-T疗法临床试验数量最多的国家。
▲ clinicaltrials.gov显示的“CD20 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）
早在2012年底，中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区在国际上开展了以CD20为靶点的CAR-T细胞治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验研究，于2014年完成并首次报道了7例患者的I期临床研究结果，显示CD20 CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利（工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7）。
国内正在研发CD20 CAR-T的公司还有西比曼生物科技有限公司、上海隆耀生物科技有限公司等。除了CAR-T疗法，目前基于CD20开发的抗体药物也有很多。
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