新冠疫情依旧严峻，五类疫苗在研，哪种能脱颖而出？ | 医麦课堂
The following article is from 峰客访谈 Author 立夏
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新冠疫情依旧严峻，对人类工作生活都带来了极大的影响，目前尚未出现特效药物，疫苗成为承载人类希望的预防手段备受期待，目前各大药企加紧研发，希望能够早日打赢这场没有硝烟的战争。
本次医麦课堂推出新型冠状病毒疫苗研发、生产与质量监管系列课程，与大家分享一下与新冠疫苗开发相关的知识。第一期我们请到了华中农业大学特聘教授、美国乔治亚大学教授傅振芳博士，针对人类与病毒长期博弈的过程中疫苗的开发策略和要点开展了线上直播分享。
疫苗——人类与病毒斗争的产物
病毒遍布着地球每一个角落，维持着生态的平衡，并且默默地改造着地球的环境。在一升的海水里，有1000亿的病毒颗粒，这些病毒在基因交换的过程中，就造成了海洋生物的演化。人类与病毒相互依存，在斗争的过程中也促进了两者的进化。现在我们每一个人类的体内，大概有100000种病毒基因，这些基因可能占到我们基因总量8%左右。在人类与病毒的斗争过程中，疫苗出现了。疫苗的出现有效预防了疾病的传染，挽救了千千万万的生命。
疫苗的研发简史
新型冠状病毒——病毒送来的新挑战
冠状病毒属于单股正链RNA病毒，因其形态在电镜下观察类似王冠而得名。冠状病毒依据遗传学与血清学的差异，分为：α、β、γ、δ四种亚型。
新型冠状病毒属于β-冠状病毒属（WHO命名为COVID-19），又称类SARS病毒。主要感染肺部上皮细胞，树突状细胞和巨噬细胞，造成促炎性细胞因子的分泌，引起宿主自体免疫反应，造成器官衰竭。与SARSr-CoV、MERSr-CoV的核酸同源性分别约为70%、40%。
潜伏期为1-14天，多为3-7天。潜伏期具有传染性，无症状感染者也可能成为传染源，人群普遍易感。经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要的传播途径。在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下，存在经气溶胶传播的可能。
以发热、乏力和干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍及多器官功能衰竭。
部分患者会早期病情较轻，后期突然加重，最终死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎症风暴”。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统会杀死大量肺的正常细胞，破坏肺的换气功能，在CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。
新冠病毒感染的主要的治疗方式如下：
急性期治疗：氧疗（鼻导管吸氧、面罩吸氧），无创或有创呼吸机支持
一般治疗：卧床休息，加强支持疗法；根据病情检测血常规、尿常规、C-反应蛋白、生化指标、凝血功能、影像复查，对症治疗
药物治疗：抗病毒药物：洛匹那韦、利巴韦林、磷酸氯喹和阿比多尔；糖皮质激素；瑞德西韦
目前缺乏有针对性的抗病毒药物，以隔离治疗、对症治疗为主。
基于冠状病毒结构的疫苗和药物设计
冠状病毒编码一种3C样蛋白酶（又称病毒的主蛋白酶），是病毒复制必需的，也是开发冠状病毒药物的最佳靶标。目前针对冠状病毒的药物开发主要是针对其3C样蛋白酶。
此次新出现的2019-nCoV的3C样蛋白酶与SARS-CoV的同源性高达95%，提示以前研究的针对SARS-CoV等冠状病毒3C样蛋白酶 的药物可能会有效抑制2019-nCoV。
但以往针对冠状病毒的研发并不同很好的为本次新冠病毒提供借鉴。我国的SARS灭活疫苗Ⅰ期临床试验直到2004年12月才宣布完成并披露结果，尽管临床试验该疫苗有很好的安全性，同时已经初步证明了有效性，但是距离SARS疫情结束已经过去了一年半。
MERS病毒自2012年被首次发现，直到2015年美国的研究人员才公布了MERS疫苗的研发成果，在动物实验中收效良好，直到2019才首次报道了有关MERS病毒疫苗Ⅰ期临床试验的结果，同样，疫情这时已经退去。
目前主要的疫苗类型有以下类型：
1. 重组蛋白疫苗是将能表达病毒表面抗原（S或S1）的基因序列，通过基因工程的手段转入原核生物中，使其能大批量表达抗原蛋白，再将表达的抗原蛋白提取纯化，用于接种。其最大的优点在于，经富集甚至改造过的重组抗原蛋白具有极强的免疫原性，并且生产工艺目前也已经比较成熟。
2. 灭活病毒疫苗使用加热或化学方法将培养获得的病毒灭活，灭活后的病毒失去了致病的毒性，同时保留了病毒壳体的主要抗原特征，能够激发人体的特异性免疫反应。灭活病毒疫苗的研发流程非常简单明确，无需概念设计和验证环节。但是从以往的经验上看，灭活疫苗可能会产生严重的不良反应。
3. ｍRNA疫苗从递送方式上，都是以非生物的递送方式为主，比如使用纳米材料包装。mRNA疫苗使用通用的包装外壳明显的缩短了剂型研发时间，同时利用人体自身的细胞生产病毒抗原也可保证人体发生更多的特异性免疫反应。mRNA疫苗目前都还没有任何同类疫苗获批上市用于人体（有兽用疫苗获批），人们对于该疫苗潜在问题的认知还不够充分。
4. 病毒载体疫苗则是将核酸包装在已经去除毒性的病毒壳体中，通过生物学方法将核酸递送到细胞内部，常用的病毒载体包括腺病毒、麻疹病毒和流感病毒等。病毒载体本身也会引起机体的免疫反应，因此其对人体免疫系统的影响也复杂得多。
5. 减毒活疫苗通过特定手段对病原体进行处理，使其发生变异，然后将病毒传代，从后代中挑选出毒性较弱的毒株继续重复上述过程，直到获得不会引起疾病发生的毒株。减毒活疫苗较灭活病毒疫苗免疫力强，作用时间长。但是其前期的病原体传代和筛选的过程非常长，很难在短期内完成早期产品的开发。
各类疫苗优缺点对比
新型冠状病毒疫苗研究进展小结
重组蛋白疫苗、mRNA疫苗都已经有相关的企业和研究机构在迅速跟进，并且已经取得了阶段性的成果。
灭活病毒疫苗目前还没有进展披露，但灭活病毒疫苗在科技部安排的技术路线之列。
目前研发进度较慢的是减毒活疫苗和病毒载体疫苗。
新冠爆发以来，已经有十几家企业和机构开始进行新冠病毒相关的疫苗研发。其中进展较快的部分企业已经完成了早期研究，进入到了动物实验阶段。并且，Moderna研发的mRNA疫苗mRNA-1273已经开始招募健康志愿者，将于4月底正式启动临床试验，应该是目前研发进展最快的企业。希望在不久的将来我国也可以拿出安全高效的新冠肺炎病毒疫苗！
直播互动
Q. mRNA疫苗目前有成熟的产品吗，如何看待新冠mRNA疫苗的研发前景？
傅振芳博士：人用的mRNA疫苗还没有。其实mRNA疫苗也是亚单位疫苗，mRNA疫苗开发起来快。
Q. 有媒体报道上海公共卫生临床中心的徐建青研究员在研发抗新冠的DNA疫苗，听说给自己注射的，这种疫苗您觉得是否有希望，直接裸质粒注射，递送到细胞的效率会高吗？
傅振芳博士：DNA疫苗和mRNA疫苗差不多，针对性很好。DNA疫苗需要的量比较大。DNA量少了，免疫反应太弱，所以研究了30多年了，产品很少。
Q. 在摸索引起免疫反应的有效剂量一般通过什么方法 有很好的动物模型吗？
傅振芳博士：基本上是通过老鼠实验来决定的。
Q. 我想请教一下，现在新冠的重组蛋白疫苗，都是利用什么表达系统，细菌，酵母还是细胞？
傅振芳博士：细菌，昆虫细胞。
Q. 冠状病毒疫苗开发的难度是不是高于流感疫苗，远远小于艾滋病毒疫苗?
傅振芳博士：可能和流感疫苗难度差不多。
Q. 疫苗的持久性也是大家关注的问题，什么因素会影响疫苗的持久性？
傅振芳博士：抗原的浓度和持续时间。主要是持续表达的时间。
Q. DNA疫苗在动物上有几个上市的产品，比如马西尼罗河病毒，三文鱼传染性造血坏死病毒，请问临床反馈怎么样？
傅振芳博士：西尼罗河病毒疫苗效果不是很好，因为当时上的太快。三文鱼传染性坏死病毒疫苗，打针效果不错，放在水里效果差一些。
Q. 病毒在侵染宿主过程中发生变异了疫苗的开发难度增加，目前针对S蛋白的疫苗可以应对这样的突变吗？
傅振芳博士：如果变异出现，影响到保护效果，就需要重新表达。mRNA疫苗应该很快。
Q. 如果病毒进入潜伏期，是不是这个时候疫苗不起作用？
傅振芳博士：如果疾病是急性的，效果不好，因为免疫反应需要1-2周。如果慢性的，可能有效。狂犬病疫苗就是在暴露后注射的。
Q. mRNA疫苗 的制备过程中，合成是一个很重要的步骤，目前全球能够大规模生产的平台也不多，您怎么看？
傅振芳博士：mRNA疫苗规模化生产还需要开发。
Q. 未来疫苗的接种人群选择和接种的次数，您的经验怎么筛选？
傅振芳博士：如果新冠像SARS一样很快就消失了，疫苗就没有多大的用处。如果和人类共存，如果变异不大，免疫方式可以参照流感。
Q. 之前说蝙蝠和穿山甲是病毒的携带中间宿主，同时也报道蝙蝠应该被感染后没有发病，是不是从蝙蝠入手可以找到抗病毒的真正机制？
傅振芳博士：蝙蝠的免疫机制和人类差别太大，可能蝙蝠有一套先天性免疫机制。
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