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2020年3月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--3月12日，专注于肿瘤免疫治疗的Agenus公司宣布，其PD-1抗体Balstilimab与CTLA-4抗体Zalifrelimab的组合疗法，获得美国FDA授予治疗复发或难治性转移性宫颈癌的快速通道资格。
Agenus总裁兼首席运营官Jennifer Buell博士表示：“我们很高兴获得FDA授予的快速通道资格认证，很高兴能看到这些新型药物能够用于治疗患有转移性宫颈癌的妇女，我们期待与FDA的合作，为癌症患者提供新的治疗方案！”
抗PD-1与抗CTLA-4联合疗法获得快速通道资格
Agenus公司表示，该快速通道资格的授予是基于Balstilimab和Zalifrelimab的全面数据，这些数据支持了该联合疗法在解决未满足的重大医疗需求的潜力。
Agenus报道了一项预先计划的中期分析的最新数据，数据显示：Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法在复发性/难治性转移性宫颈癌患者中，具有强大且持久的活性；在选择的非生物标志的难治性宫颈癌患者中，客观缓解（ORR）率为26.5％；这些患者进行铂类化疗失败后，使用或不使用Bevacizumab。
此外，在34例可评估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法，在二线宫颈癌中取得20.6%的总体缓解率，完全缓解率达到8.8%。
▲ Agenus总裁兼首席运营官Jennifer Buell博士（图片来源：agenusbio）
Jennifer Buell博士表示，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法被FDA授予快速通通道资格 ，承认了二线宫颈癌的高度未满足的医疗需求。Agenus表示将在今年提交2个BLA，以寻求Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法、以及Balstilimab作为单一疗法用于转移性宫颈癌的加速批准。
根据美国1997年颁布的《食品药品监督管理局现代化法案》，快速通道程序旨在促进用于治疗严重或危及生命的重大疾病、且具有解决未满足临床需求潜能药物的开发和加速审评。获得快速通道认定的在研药物即有资格获得加速批准及滚动式审核。而且，快速通道资格允许研发企业能更频繁地与FDA进行沟通。
此外，Agenus还专注于开发的下一代CLTA-4抗体，其CLTA-4抗体AGEN1181目前正在进行一期临床。AGEN1181通过Fc区域Ser293Asp/Ala330Leu/Ile332Glu的DEL突变，提高其与FcgRIIIa的结合，能够同时f/f及v/v亚型的FcgRIIIa进行结合。通过此设计，一方面增加其对于T-reg细胞的杀伤性，另一方面由于降低CDC效应介导的副作用，安全性也有所提高。
3月11日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA已批准PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab），与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）联用，治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的针对该患者群的首个也是唯一的双重免疫疗法。该组合疗法具有潜在的协同作用机制。FDA的批准是基于名为CheckMate-040的临床1/2期研究。在既往接受索拉非尼治疗的HCC患者中，经过至少28个月的随访，33％（16/49；95％ CI：20-48）的患者获得缓解；8％（4/49）获得完全缓解（CR）。缓解持续时间（DOR）为4.6至30.5+月，其中88％持续至少六个月，56％至少持续12个月，31％至少持续24个月。
目前，Opdivo+Yervoy组合现已被批准用于治疗四种类型的癌症：不能切除或转移性的黑色素瘤、晚期肾细胞癌、微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和12岁及以上儿童转移性结直肠癌(mCRC)以及刚刚获批的肝细胞癌。
CTLA-4作为T细胞上的免疫抑制信号，与免疫应答第二信号分子CD28同源，并且与CD28竞争性结合B7分子（CD80和CD86），因此能够直接抑制T细胞的增殖和活化，成为最早的“免疫检查点阻断”假说。
然而随着对首个获批的CTLTA-4抗体Ipilimumab进一步深入研究，发现其并不是主要通过阻断CTLA-4/B7相互作用而发挥抗肿瘤效果，更多则是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。
2019年11月，Immunity杂志上发表文章的一篇文章，通过对CD80的研究，为PD-1和CTLA-4抗体的联用奠定了理论机制。CD80基于与PD-L1的顺式相互作用，可以分别抑制PD-1和CTLA-4的功能。单用PD-L1抗体情况下，抑制了PD-1与CD80的顺式结合，那么CD80就可以与CTLA-4结合，起到抑制T细胞的效应。单用CTLA-4抗体的情况下，PD-1则就可以与PD-L1结合，同样起到抑制T细胞的效应。因此，PD-1抗体与CTLA-4抗体会产生协同效应，联用治疗方案具有极大的潜力。目前，抗PD-1与抗CTLA-4联用的治疗策略还在不断的升温，不断有该组合疗法进入临床以及获得批准，造福更多患者！
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/agenus-receives-fast-track-designation-for-balstilimab--zalifrelimab-in-advanced-cervical-cancer-301022144.html2.https://www.prnewswire.com/news-releases/agenus-receives-fast-track-designation-for-balstilimab--zalifrelimab-in-advanced-cervical-cancer-301022144.html4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6935268/
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