曾获艾伯维青睐的CAR-巨噬细胞疗法在小鼠模型中获得成功丨医麦猛爆料
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2020年3月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--致力于发现和开发创新的免疫疗法的生物制药公司Carisma Therapeutics，今日宣布，Nature Biotechnology发表了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院开展的一项研究，该研究展现了嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）在癌症免疫治疗中的潜力。
该题为《Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy》的研究，表明CAR-M可以克服细胞疗法在实体瘤中遇到的主要挑战；并首次在人源化小鼠实体瘤模型中获得成功，在小鼠模型中单次输注CAR-M疗法后，肿瘤缩小并延长了小鼠的生存期。
CAR-M在实体瘤具有较大的优势
在某些血液瘤领域，细胞疗法已经取得令人惊喜的进步，甚至目前已经有两款获得FDA批准的CAR-T疗法，但在实体瘤领域存在着一定的挑战：能够运送至肿瘤内的治疗性细胞有限；肿瘤内存在明显的瘤内异质性；T细胞等白细胞难以穿透实体瘤；以及存在的免疫抑制性肿瘤微环境。
与其他CAR细胞疗法中使用的其它类型细胞不同，巨噬细胞在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤；是先天性免疫的关键效应细胞，具有强大的吞噬作用；可以作为抗原呈递细胞，能够启动患者自身的适应性免疫系统。使其具有克服以上障碍的潜力，尤其是经过基因工程改造的CAR-M细胞。
与CAR-T的概念相似，Carisma公司基于其首创的巨噬细胞平台，从肿瘤患者身上提取巨噬细胞，通过基因工程的方法，通过腺病毒载体转导方法克服了巨噬细胞对基因工程的固有抗性，成功将CAR引入巨噬细胞，使其表达能够特异性识别 HER2 的CAR，使CAR-巨噬细胞能够识别、杀伤、吞噬肿瘤细胞，将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活T细胞，实现肿瘤杀伤。
CAR-M细胞将极化为抗肿瘤或促炎M1表型，从而能够重塑肿瘤微环境；CAR-M上调了可以增强能够激活/招募免疫细胞（例如T细胞）的基因；CAR-M能够在存在免疫抑制细胞因子或细胞等抗炎因子的情况下，仍然保持其抗肿瘤活性，将M2促肿瘤巨噬细胞转化为抗肿瘤M1表型。
CAR-M细胞在小鼠模型中获得成功
在最新的研究中，研究人员在两种不同的转移性卵巢癌小鼠模型模型中测试了CAR-M细胞。研究人员报告称：CAR-M细胞延长了小鼠的生存期，还改变了肿瘤微环境，即使存在免疫抑制细胞的情况下，依然导致了肿瘤的消退。
对CAR-M细胞活性的进一步分析显示，它们能够抵抗肿瘤抑制细胞因子的作用，将肿瘤附近原来产生免疫抑制作用的M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞，并且募集T细胞，并将抗原呈现给T细胞。
▲ Michael Klichinsky博士（图片来源：carismatx）
Carisma公司的科学创始人和副总裁Michael Klichinsky博士表示：“这是首次对人类巨噬细胞工程化以表达CAR，临床前研究已经显示CAR-M能够浸润肿瘤，影响肿瘤微环境，通过吞噬作用减轻肿瘤负担，提高实体瘤动物模型的总体存活率。”
“这次的研究发现还为将来的，与其它在细胞死亡途径或基于T细胞的免疫药物进行联合治疗策略提供了可能性。”
Carisma公司认为，这项新研究提供了证据，以证明CAR-M可能是对抗实体瘤的关键，目前其正在积极寻求未来的IND的申报，以启动1期临床试验评估靶向 HER2 的CAR-M CT-0508。
专注于CAR-M的Carisma
Carisma Therapeutics Inc.总部位于宾夕法尼亚州费城，是一家生物制药公司，致力于开发针对工程巨噬细胞分化的专有细胞治疗平台，巨噬细胞在先天免疫和适应性免疫应答中均起着至关重要的作用。该平台与宾夕法尼亚大学合作开发的第一个应用程序是用于治疗实体瘤的CAR-M。
Carisma由宾夕法尼亚大学几位明星科学家联合创办，他们以一种不同寻常的方式挑战实体瘤：CAR-巨噬细胞(CAR-M)。该公司于2018年6月27日完成了由AbbVie Ventures(艾伯维)和HealthCap领投的5300万美元的A轮融资。
Carisma相信可以通过使用先天免疫细胞（巨噬细胞）来调节肿瘤微环境，从而克服细胞疗法治疗实体瘤的障碍。Carisma公司认为其CAR-M具有一系列能成功治疗实体瘤的关键特征：能募集并进入实体瘤TME（肿瘤微环境）；在恶性实体瘤环境中生存的能力；能在存在免疫抑制因子的情况下维持抗肿瘤表型；选择性破坏癌细胞的能力；通过呈递被吞噬的肿瘤物质来激活适应性免疫反应的能力。
结语
Carisma治疗学的科学共同创始人Saar Gill博士表示：“这项研究结果使我们感到鼓舞，这表明巨噬细胞将受到过继性细胞疗法领域的关注。”
尽管，CAR-巨噬细胞还处于临床前阶段，但是无论是其强大的研究团队，还是现有的研究报告都显示出，CAR-M在治疗实体瘤上的潜力！
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41587-020-0462-y
2.https://carismatx.com/
3.https://www.fiercebiotech.com/research/abbvie-backed-carisma-s-car-m-tech-shrinks-tumors-mouse-models-ovarian-cancer
4.https://www.prnewswire.com/news-releases/first-of-its-kind-engineered-macrophage-cell-therapy-platform-shows-ability-to-reduce-tumor-burden-and-activate-anti-tumor-immunity-improving-overall-survival-in-pre-clinical-cancer-models-301028339.html