曾获艾伯维领投的CAR-巨噬细胞疗法达成新合作，或将解决免疫抑制问题攻克实体瘤丨医麦黑科技
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2019年9月10日/医麦客 eMedClub/-- Phio Pharmaceuticals Corp.(纳斯达克：Phio)，一家基于其专有的“自我递送”RNAi (Self-delivering RNAi，sd-rxRNA®)治疗平台开发下一代免疫肿瘤治疗的生物技术公司，今天宣布与Carisma Therapeutics进行一项研究合作，评估其自传递RNAi化合物协同修饰Carisma嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的潜力。
Phio方法的特别之处在于使用sd-rxRNA复合物进行离体处理，该过程沉默了免疫细胞中关键的免疫抑制受体基因的表达，从而增强这些细胞的免疫功能，作为一种新的过继细胞疗法，用于癌症治疗。
就在上个月（2019年8月15日），Phio Pharmaceuticals和德国环境健康研究中心（Helmholtz Zentrum München）达成合作，开发其“自我递送”RNAi (sd-rxRNA®)平台在T细胞和NK细胞过继细胞疗法中应用的新靶点。关于sd-rxRNA®平台以及其在过继细胞疗法上的应用详情请参考：一项基于RNAi技术开发T/NK细胞疗法的合作达成，RNA疗法从多项巨额融资与合作中进入聚光灯下 | 医麦猛曝料
Phio Pharmaceuticals总裁兼首席执行官Gerrit Dispersyn博士表示：“我们非常高兴能与Carisma Therapeutics团队合作，这是我们第一个将巨噬细胞应用于免疫治疗的合作。通过将Carisma的利用CAR-M进行过继细胞治疗的独特方法与我们的“自我递送”RNAi 技术相结合，希望在我们的平台之间展示潜在的协同作用，使我们能够在未来为患者带来新的和改进的过继细胞疗法。在此背景下，我们的总体战略是生成可靠的数据，以验证我们的平台能武装广泛的免疫细胞从而对抗肿瘤。”
近年来基因工程技术的发展使操纵人类免疫细胞治疗癌症成为可能。设计表达肿瘤识别受体的T细胞在血液恶性肿瘤中表现出了显著的成功，但这些结果尚未转化为实体肿瘤。以CAR-T细胞为例，初步的临床研究表明，由于肿瘤微环境的性质，其在实体肿瘤中的作用有限。以T/NK/巨噬细胞细胞为基础的过继性细胞转移(ACT)免疫治疗方法中遇到的一个共同挑战是需要找到一种抑制免疫抑制信号的方法，而该信号广泛存在于免疫抑制性肿瘤微环境中。
克服免疫细胞的这种抑制将允许更有效的抗肿瘤反应，即为提高免疫细胞的抗肿瘤效力提供了一条有前景的途径。Phio公司通过RNA干扰(RNAi)的力量在免疫细胞的检查点RNAs翻译成蛋白质之前破坏该特定的RNAs来下调免疫检查点的调控水平，从而改善免疫效应细胞的功能，提高免疫效应细胞的适应性和持久性，增加其对肿瘤细胞的识别和免疫治疗敏感性，将免疫效应细胞变成一把强力的武器去攻击癌症。这个思路已经应用于T/NK细胞疗法在实体瘤的开发中。
而此次与巨噬细胞的结合或许是一种更强的组合。巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，并且具有强大的吞噬作用。浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。因此，相对于T细胞和NK细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，这也是它用于实体瘤的优势所在。
巨噬细胞通过“别吃我”信号甚至是吞噬治疗性PD-1抗体来实现肿瘤的免疫逃逸，基于此也开发出了多项“策反”巨噬细胞的肿瘤免疫疗法（主要是各类抗体）。Carisma Therapeutics由宾夕法尼亚大学几位明星科学家联合创办，他们以一种不同寻常的方式挑战实体瘤：CAR-巨噬细胞(CAR-M)。该公司于2018年6月27日完成了由AbbVie Ventures(艾伯维)和HealthCap领投的5300万美元的A轮融资。
与CAR-T的概念相似，Carisma Therapeutics计划从肿瘤患者身上提取巨噬细胞，通过基因工程的方法，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的CAR，使巨噬细胞识别、杀伤、吞噬肿瘤细胞，将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活T细胞，实现肿瘤杀伤。
能募集并进入实体瘤TME（肿瘤微环境） 在恶性实体瘤环境中生存的能力 能在存在免疫抑制因子的情况下维持抗肿瘤表型 选择性破坏癌细胞的能力 通过呈递被吞噬的肿瘤物质来激活适应性免疫反应的能力
▲Carisma公司CAR-M研发管线（ 图片来源：Carisma公司官网）
“转移性实体肿瘤一直是工程化细胞治疗的难题。我们基于基因工程巨噬细胞的平台技术，为这种疾病状态提供了一个独特的机会。”Carisma的联合创始人兼副总裁Michael Klichinsky博士说，“我们很高兴能与Phio合作，评估sd-rxRNA介导的基因沉默，这具有增强巨噬细胞免疫治疗的潜力。”
“克服局部肿瘤免疫抑制仍然是治疗癌症的一个重大挑战，”Phio Pharmaceuticals的首席开发官John A. Barrett博士表示，“巨噬细胞是天然免疫系统的前哨细胞，在大多数实体肿瘤中大量聚集。将Phio的基因沉默技术与Carisma的CAR-M技术相结合，有可能增强巨噬细胞的抗肿瘤活性，并可能进一步向免疫刺激表型倾斜，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。我们相信我们可以利用这两种技术将冷肿瘤变热，并最终改善患者的预后。”
未来可期
Phio Pharmaceuticals与多家公司和学术机构建立合作关系以验证其sd-rxRNAi技术能够提高T细胞、TILS、NK细胞和树突状细胞对抗肿瘤的活性。目前，sd-rxRNA化合物正用于开发靶向PD-1、TIGIT和其他实体肿瘤的受体。同时Phio公司也一直在推进sd-rxRNAi方法进入临床实验的计划，由于市场的巨大需要，有望成为市场的关键参与者。
而巨噬细胞由于其诱导肿瘤部位免疫抑制的重要机制，近年来成为肿瘤免疫治疗中过继细胞疗法的又一重要方向。在这一领域布局和探索也已经拉开帷幕，例如，MaxCyte公司基于其特有的CARMA™自体细胞治疗平台，利用mRNA非病毒技术来设计外周血单核细胞(PBMCs,巨噬细胞的前身)，使其表达针对癌细胞的CAR。基于这一技术的治疗实体瘤的CAR细胞疗法（MCY-M11）在去年7月已被FDA批准开始临床试验(NCT03608618)。
我们期待此次Phio Pharmaceuticals和Carisma Therapeutics的合作能推动巨噬细胞调节的癌症治疗的发展，同时也期待sd-rxRNAi技术能助T/NK/巨噬细胞突破肿瘤免疫细胞疗法的局限性，取得更大的进展！
参考来源：
1.https://www.biospace.com/article/releases/phio-pharmaceuticals-announces-research-collaboration-with-carisma-therapeutics-to-evaluate-its-self-delivering-rnai-technology-to-enhance-macrophage-based-adoptive-cell-therapy/
2.https://www.biospace.com/article/releases/phio-pharmaceuticals-and-helmholtz-zentrum-munchen-to-collaborate-on-novel-targets-for-the-use-of-self-delivering-rnai-in-t-cell-and-nk-cell-adoptive-cell-therapy-therapeutics/
3.Phio Pharmaceuticals官网
4.Carisma Therapeutics官网
5.上海细胞治疗工程技术研究中心：巨噬细胞“策反”史——一场相爱相杀的历史大戏
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