斯微生物创始人李航文：把握机会，坚持创新，未来可期

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2019年8月27日/峰客访谈 FENGClub/--mRNA现阶段可谓是炙手可热，研究人员发现可以通过高效的递送系统来增加其的稳定性,目前国外处于临床开发阶段的mRNA传染病疫苗有针对HIV、流感病毒和狂犬病毒等。

近期，斯微生物完成了近亿元的A轮融资。据悉，本轮融资将用于斯微生物mRNA 药物GMP生产中心建设，开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作，并将同步推进后续管线的前期研究。

近日，《峰客访谈》有幸采访了斯微生物创始人李航文，他给我们分析了现阶段mRNA的市场格局并带来了一些独到见解。

▲斯微生物创始人 李航文博士

★mRNA递送技术难点与挑战★

说到RNA药物，我们不得不提到去年全球首款siRNA药物获批上市，这是二十年来RNA领域的重大突破，基于这一技术成就，相对来说有哪些待突破的技术难点，以及它的发展趋势如何？

李航文博士表示，mRNA 由于链比较长， 不像siRNA 那样的短链一次可以包裹很多， 所以对于递送平台的要求实际上是高于siRNA 的，对于包封率的要求也高于siRNA 及其他核酸药物的包裹，所以也不能简单的把用于递送siRNA 的技术直接用于递送mRNA。mRNA 递送平台目前主要是LNP（ lipid nano particle ），目前LNP技术主要的难点和挑战主要在于： 

（1） 提高LNP 递送的效率， 增强mRNA 稳定性

（2） 提高LNP 的靶向性， 包括在疫苗类产品中提高对DC的靶向性等

（3） 对免疫反应等安全性的控制

（4）在新型LNP 专利方面的挑战

（5）LNP大规模生产方面的挑战

“ LNP技术已经发展了几十年， 可以称得上相对成熟的技术， 从过去的脂质体紫杉醇， 到去年批的第一个Alnylam’s siRNA drug Onpattro， 都是用的LNP递送技术。可以说LNP技术是目前最成熟的递送技术，但LNP 技术也有一定的局限性，对于包裹mRNA还必须进行优化，比如说在保护mRNA 的稳定性方面还有提高的空间。此外，由于LNP技术已经发展了几十年， 各方面的专利布局已经覆盖的比较深，所以如果基于传统的LNP技术，则很难在专利方面取得突破，因此， 目前各大主流的mRNA 公司都在上述五个方面促进LNP递送技术的发展。此外，有些新型的技术，比如新型载体，细胞器载体，包括外泌体载体也具备成为未来递送mRNA 的载体平台的潜力。”

 ▲图片来源：斯微生物官网

★mRNA疫苗对比DC疫苗，更胜一筹？★

目前，科学家已经开发了多种递送载体，用于促进mRNA的细胞摄取并保护其免于降解。常用的载体包括 DC、鱼精蛋白、多糖颗粒、阳离子脂质体等。DC是目前发现的人体内最强、唯一能够激活静息期的T细胞的专职抗原提呈细胞。相对于传统的DC疫苗，mRNA是具有相对优势的。

李航文博士告诉《峰客访谈》：“无论是采用皮下直接注射还是在体外孵育后回输，mRNA 疫苗相对于传统的疫苗（这里主要指多肽疫苗）还是有技术上的差异性（ 我这里避免用优势这个词， 因为毕竟大多数公司可能还是在做多肽疫苗， 而且我个人觉得无论多肽还是mRNA，最重要的还是要看疗效）。”

据介绍，mRNA 疫苗跟传统疫苗相比，其差异性主要体现在：

（1）mRNA 在蛋白合成上有优势：很多蛋白或者多肽在体外合成有很大难度或者没法合成，但mRNA 根本不存在这个问题， 只要有序列就可以。同时，有些多肽合成出来后水溶性差，这样也没办法临床应用，但mRNA 也不存在这个问题，所以， mRNA 可以做更多的抗原和蛋白， 这是很大的有个优势；

（2）mRNA 在生产方面的优势： mRNA 由于是体外转录合成，在生产时间上，生产的费用和标准化上，都比多肽药物有更多的优势；这也是mRNA 疫苗将来可以作为应急性疫苗的重要原因；

（3）在免疫效果上的潜在优势：mRNA 抗原在体内合成， 所以会经过完整的翻译后修饰，所以免疫原性会更好，而且，mRNA 抗原不需要HLA 分型，这也是相对于多肽疫苗的一个差别。

★mRNA肿瘤抗原适应症的选择★

新生抗原的筛选可能是影响到免疫反应的关键因素，同时实体肿瘤异质性的问题必然考虑肿瘤抗原的组合，斯微目前主要还是根据MHCⅠ类分子来预测激活CD8的抗原， 目前可以做到20-30 抗原一起应用。

斯微的第一个产品管线SM-Neo-Vac-1是一款针对晚期消化系统的肿瘤患者，对于mRNA肿瘤抗原适应症的选择，李航文博士给我们介绍了他的两个依据：“第一， 按照中国病人的肿瘤突变率/负担，中国的消化道肿瘤的突变率并不是特别低，而是属于中高程度的，所以我们认为消化道肿瘤可能也是肿瘤新生抗原治疗的良好适应症；第二，斯微生物作为中国公司关注国人高发的肿瘤，我觉得是我们的责任和义务，而不同于欧美，消化道肿瘤是国人高发的肿瘤，而且像结直肠癌的发病率还在上升， 所以我们觉得我们有这个紧迫感去做胃肠道肿瘤的新生抗原疫苗。”

目前，肿瘤疫苗大体分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗是通过预防和杀灭某些病毒或细菌感染来预防癌症的发生，治疗性疫苗是通过癌症细胞抗原来激活身体特异性免疫功能来控制或杀灭肿瘤细胞。 目前国外对个性化肿瘤疫苗的研究已经渐入佳境，不仅对相对容易治疗的恶性黑色瘤取得了不俗的战绩，而且开始在极端难治的胶质瘤上取得了突破。

李航文博士说：“肿瘤个性化疫苗目前主要还是治疗性疫苗，预防性疫苗的开发目前还存在很大的挑战。想要做到预防性，就必须依靠肿瘤新生抗原库的建立，因为只要建立了比较大的完整的肿瘤新生抗原库，才有可能筛选到通用的肿瘤新生抗原，并且和疾病的早期阶段相关的新生抗原，这样才可以做到预防性的肿瘤新生抗原疫苗。”

 ▲图片来源：斯微生物官网

★单用VS连用★

近日，Moderna公司宣布其在研mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验，mRNA-4157这是一种基于mRNA的新抗原肿瘤疫苗，编码了20种不同的新抗原。早在今年5月，该公司就公布mRNA-4157治疗可切除/不可切除实体瘤患者1期临床数据，其结果显示mRNA-4157单独给药及与Keytruda联用的安全性和耐受性均良好，5名患者的获得部分缓解，一名患者获得完全缓解。

对于单用和连用，李航文博士表示：“新生抗原包括moderna 自己也有单用的计划，我个人觉得到不是因为单用效果不好，主要是mRNA-4157这个项目一开始就是和Merck联合开发的，默沙东当时给了Moderna 一大笔首付款，而默沙东的当时的主要目的就是和他们的K药联用，以增强K药的反应率和疗效，所以一定要联用。我们斯微目前也是在积极的考虑和PD-1 联用，也非常欢迎国内的PD-1厂家和我们合作，同时我们也考虑和别的药物的联用。现在国内没有mRNA 药物报批， 我们争取做第一个；目前我们也在准备积极的和CDE 交流，主要参考的依据还是FDA 对mRNA 药物，对核酸类药物及肿瘤疫苗类的评审标准。”坚定的话语，让我们感受到李航文博士满满的信心与其坚韧的意志。

★结语★

斯微生物在中国新药创业环境下走出来实属不易，最后，李航文博士也为我们讲述了他的创业心得：“我觉得我们还在探索和创业的路上，还并没有完全走出来， 但也非常感谢投资人及大家对我们的支持。我个人关于创业的感受主要有两点：首先要坚持的决心： 既然要创业，一定要对自己从事的方向和事业有信心，遇到挫折的时候要不动摇，能够坚持下来；另外，要有坚持做创新药的决心：在中国，尤其对于没有太多资源的技术型创业者，我觉得一定要坚持创新这条路，否则不会有太大优势，而且，我觉得国内创新的大环境也越来越好，国家也越来越支撑创新，所以大家还是要把握住方向，抓住机会。”

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