赛诺生总裁林鸿：规范自律是推动企业前进的关键因素
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2019年8月13日/峰客访谈 FENGClub/--作为我国基因治疗产业领域内开拓先锋，赛百诺公司自主研发的重组人p53腺病毒注射液（今又生/Gcndicine）早在2003年就获得CFDA批发的新药证书，成为世界上第一个获得官方批准上市的基因治疗新药。
2018年5月，赛诺生（深圳）基因产业集团病毒载体基因药物CDMO 平台通过了广东省药监局检查许可，为企业和相关机构提供从临床前研究开发到商业化生产等关键性环节的“合同研发+定制生产”一体化服务。
从研制领先全球的基因新药企业到创办病毒载体规模化CDMO 平台，这一转型升级背后有什么思量？近期，在医麦客主办的首届全球生物药CDMO发展高峰论坛上，赛诺生总裁林鸿博士接受了峰客访谈的采访，分享了赛诺生的发展进程以及行业现状和趋势。
▲基因药物CDMO先锋企业赛诺生总裁 林鸿博士
创办CDMO平台的初衷
林鸿表示：“目前，基于自主研发的基因治疗抗癌药物‘重组人p53腺病毒注射液’的创制，赛百诺建立了一整套重组腺病毒制品大规模生产工艺技术标准和质量控制技术标准。我们在创制过程中看到了这个行业的缺陷，我们自己也经历过很多困难，所以我们想把我们的经验与大家分享，这也是我们创办CDMO平台的初衷。比如很多企业在研发生产新药过程中，经常遇到的瓶颈就是按照他的工艺做出来的产品不合格但又很难找到原因。而依托赛诺生自有核心知识产权和强大的专业人才队伍以及多年的产业化体系和经验，我们能帮他们分析哪里出了问题，帮他们改进工艺、建立生产工艺的标准操作，制定质量标准，并按照注册标准通过检测。”
2017年6月，赛诺生CDMO平台和美国红杉卡迪姆医药集团及美国科诺迪医药科技公司的三方签约,就已进入美国临床Ⅲ期的一类生物新药“脉再通”（重组人成纤维细胞生长因子腺病毒”）项目形成合作。
2017年7月，赛诺生CDMO平台与杭州一元生物有限公司的签约，就生物一类新药、治疗II型糖尿病“一生美”（突变型葡萄糖激酶基因腺病毒）项目形成合作。
目前，赛诺生专注于肿瘤、糖尿病和心血管疾病治疗的三大技术平台，利用已建立的基因治疗制剂研发平台、产业化平台和市场营销网络，积极引进国内外一批前景较明确的基因治疗制剂在研品种，大力支持、推进其在赛百诺研发大平台上进行产业化和市场化。赛诺生规模已达到年产病毒载体基因药物150万支，吸引了全球多个进入临床的腺病毒载体基因药物产业化及研发合作。
三大创新技术严控病毒质量
林鸿告诉记者，基因药物通常是以病毒作为载体，需要在GMP条件下进行病毒生长、病毒收获、病毒纯化和病毒浓缩，每一步都具有很高的技术门槛，生产工艺的高门槛制约了基因药的大规模生产，而大规模生产决定基因药的价格和广泛应用。
在监管方面，在临床试验的早期阶段难以建立符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，还缺乏用于评估载体效力和安全性的标准化分析方法。运输方面，病毒制造需要在远低于大多数生物制剂的温度下进行冷冻保存。这意味着，病毒载体的制造需要更高水平的可定制性和制造专业知识。
据她介绍，赛诺生病毒生产平台从细胞复苏扩增、接种生产病毒到纯化、制剂、包装等一系列工艺流程确保在各个环节都做到安全有效生产，每批最大生产量可达1.0×1017VP。这与赛诺生的三大创新技术息息相关：
首先，赛诺生已经掌握大规模动物细胞培养技术：14L Bioreactor贴壁细胞大规模生产工艺获得成功，其产量相当于国外文献报道的同等体积悬浮细胞培养工艺的5倍。
第二，赛诺生建立了ProFlux M60系统及Auto BioProcess System系统一步柱层析纯化技术：①终产品纯度提高至98%以上；②样品损失大幅减少，最后总得率提高至30%以上；③处理时间缩短，从8个工作日缩短为2个工作日，保证了终产品重组腺病毒的生物活性。
第三，赛诺生在实时HPLC质量监测技术上应用成熟：高效液相色谱（HPLC）分析法能够实现快速、准确地对产品生产全过程中重组腺病毒产率的在线检测，检测过程为全自动化程序控制，排除人为因素的干扰，操作简便，并且仅需30分钟即可完成样品测定。
林鸿谈自豪地说：“这些技术填补了中国基因生物产业化技术空白。现在我们围绕着生产工艺已经申报了4个专利。此外，由于病毒产品的特殊性，在生产的过程中需要严格控制，不能产生副反应、防止交叉污染，同时平台化大规模生产还要防止批间差，注意人员防护。这些都需要依赖于技术水平的不断提升。”
规范自律推动企业正向发展
今年6月，国家药典委员会公示了《人用基因治疗制品总论》（草案），主要是对基因治疗制品生产和质量控制的通用性技术要求，重点针对以病毒和质粒DNA为载体的基因治疗制品。期间，林鸿代表赛诺生参与国家药典《人用基因治疗药品总论》的制定，所提出的14项建议全部被采纳。
林鸿回忆道：“我们当初做基因药是拓荒牛，全球首个基因药是在中国诞生的。虽然近些年来基因药物研发风起云涌，但是国家的监管也越来越严，此后十几年国家再也没有没批过任何一个基因药上市。基因治疗说起来很简单，就是在将基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。但是要把它做成真正能够造福于人类的药品，都是有一个过程的。目前国内研发基因药物的人很多，但是最终真正能做成药的屈指可数。”
2015年7月，国家总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，被称为“史上最严”的药物临床试验数据核查全面启动。作为药品研发的源头和关键环节，临床试验的质量直接关系着药品的质量安全，临床试验数据其真实性决定药品的安全性、有效性，直接关系公众用药安全。核查启动之初，现场核查中发现的数据造假等问题令人触目惊心，绝大部分的申报药品都撤回来了。虽然这是医药行业短暂的阵痛，但也是规范过程中必须付出的代价。新药申办者和研究者只有将过去的简单盲目申报转变为注重强调药物的临床价值，致力于研发有创新价值的新药，才能促进研发水平的提升，让更多更好的新药惠及患者。
“真正推动企业前进发展的关键因素是规范自律！”林鸿有感而发。