引言：近年来随着CAR-T等细胞免疫疗法的不断崛起，NK细胞疗法赛道也风生水起。由于NK细胞具有不受MHC限制、无需致敏、直接识别和杀伤肿瘤细胞的特性，它是与生俱来的肿瘤杀手。且NK细胞过继免疫治疗不产生细胞因子风暴、无移植物抗宿主疾病(GVHD)、无神经毒性，是兼具有效性和安全性的癌症免疫疗法,这些优点不断引起生物制药行业的兴趣。然而，NK细胞本身还存在体外扩增倍数低、转染效率低等问题，这也是整个NK细胞疗法突出的行业痛点。就在近期，FDA最近出台了基因编辑产品的指南草案，

导读：近年来，罕见病的关注度逐渐上升，政府及企业对罕见病药物研发的重视度不断增加。作为罕见病革命性治疗手段——基因疗法正承载着新生的希望蓬勃发展。而无论从罕见病的诊断还是基因治疗手段来看，基因检测作为关键的一环，显得极为重要。在不久前医麦客举办的以“蓄力前行，助航新生”为主题的2021

导读：2021年中国两款CAR-T产品获批上市，正式开启了我国细胞治疗商业化的元年。复星凯特和药明巨诺率先打通了商业化路径，但整个生物医药行业仍有很长的路要走。据数据显示2020年中国新发癌症457万人，预计2022新增数量将达到482万人，巨大的临床需求仍未被满足。同时，在临床需求、政策优惠、患者负担能力提高等多因素共同推动下，2025年中国CAR-T市场预计将增长到11.5亿美元。在巨大的机遇与挑战下，如何成功走出商业化之路，共同做大细胞免疫疗法的“蛋糕”，仍需要中国生物医药企业一起探索……近期，在医麦客举办的以“蓄力前行，助航新生”为主题的2021

基因与细胞治疗医学峰会上，复星凯特CEO黄海先生应邀出席，从不同层面跟与会的行业领袖和现场观众分享了细胞治疗领域中加速创新的价值体现。▲

导读：2021年9月3日，Fate公司宣布FDA已批准其FT596产品的IND申请，这是一款现货型、多抗原靶向、iPSC来源的自然杀伤细胞(NK)候选产品，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者已展示出积极的疗效。随着技术的发展及临床的不断发现，已有越来越多的NK细胞疗法获批了IND，国内也涌现出越来越多的创新药企投身此赛道。星奕昂(上海)生物科技有限公司(以下简称“星奕昂”)就是一家专注iPSC-CAR-NK通用型量产化现货免疫细胞产品的开发的新兴企业，近日，医麦客《峰客访谈》栏目采访了星奕昂的创始人、董事长兼首席执行官王立群博士，就实体瘤领域行业现状以及IPSC-CAR-NK的未来前景展开对话。王立群，星奕昂(上海)生物科技有限公司创始人、董事长兼首席执行官。中国科学技术大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，美国国立健康研究院(NIH)博士后。王立群博士在美国和中国的生物制药领域拥有丰富的专业技术和研发管理经验。曾任：复星凯特创始总裁兼首席执行官，在不到三年的时间里完成团队建设，GMP设施建设，中国首例CAR-T产品阿基仑赛注射液在中国的技术转移，注册临床，生产报批和上市申请复星医药产业公司副总裁兼首席技术官，负责集团干细胞平台和产品线的建设西比曼生物科技有限公司首席运营官，主持管理免疫细胞和干细胞两大平台的临床和生产葛兰素史克中国研发中心资深总监和运营负责人阿斯利康中国创新中心战略合作和项目管理总监百时美史贵宝美国研发中心研发项目管理副总监宝洁制药美国研发中心团队负责人和资深科学家“我想做飞跃式的创新，源头上的突破”FENGCLUB阿基仑赛注射液作为国内首款CAR-T产品成功上市，使得2021年成为中国CAR-T细胞的治疗元年。正是王立群博士对创新的大胆探索，加以全程精心的策划和运营，成就了这一里程碑的时刻。“再启征程，驶向星光”，王立群博士对于创新的热爱和坚持从未止步，从关于星奕昂公司的多个美丽解释便可看出。公司英文名为Neukio，意为华丽转身再战iPSC-CAR-NK赛道，公司将致力于研发出对肿瘤细胞具有像核武器那样的强大杀伤威力的新的免疫治疗药物。“星”意为冉冉升起的新星和“新”一代的细胞药物，“奕昂”音同英语IO(Immuno-Oncology肿瘤免疫)，表示公司专注于免疫肿瘤治疗的新药。也如王立群博士所说，在创新的道路上，他将带领公司永远保持初“心”，果敢坚“毅”，斗志“昂”扬。自体CAR-T细胞俨然成为目前最有希望治愈血液肿瘤患者的明星治疗手段，面对巨大的未被满足的实体肿瘤临床需求，实体瘤CAR-T细胞治疗更受限于CAR-T细胞向实体肿瘤迁移和浸润的能力。我们也看到各大企业不断的在筛选和研发更具广谱性的“明星靶点”，在CAR-T治疗实体肿瘤的研发中，在研靶点也明显超过了血液肿瘤，相信未来也会有更多的靶点被开发和利用。针对目前全球尚未有获批上市的细胞疗法用于治疗实体肿瘤，王立群博士认为如果只是在现有1.0版本CAR-T的基础上进行优化或寻找新的靶点，以1.1、1.2……等升级版本的方式来突破实体瘤治疗的障碍，挑战还是非常大的。至此，王立群博士希望自己能够用足够的时间来做更突破性的创新，选择投身于IPSC-CAR-NK赛道，在他看来更像是在做2.0、3.0，甚至是4.0版本的源头创新，他充满信心的告诉我们，把新产品的成药性做得更好，更接近传统药品，以广泛地惠及患者将是星奕昂始终坚持的初心和未来突破的目标。通用细胞疗法是必然的研究趋势，然而任重道远FENGCLUBCAR-T产品的上市确实证明细胞成药性的路走通了，但所获适应症相对“小众”，而且自体CAR-T细胞的制备和治疗在临床应用中也存在很多挑战。患者本身的免疫系统本就遭到破坏，能够提供的达到改造标准的T细胞数量受限，且质量各不相同，“私人定制”导致高度个性化，导致工艺很难把控，且制备周期长，成本高，更无法实现规模化生产。因此，患者可及性极度受限，不同患者对CAR-T治疗的耐受力也存在很大差别，部分患者还会产生不同程度的神经毒性和细胞因子风暴(CRS)。亦如王立群博士所说，自体CAR-T产品即便得到了很好的临床响应，不同批次的产品仍有出入，如果可以在细胞来源上做出改变，成本也会大大降低。于是，从健康人中取样并事先生产出具有通用“现货“潜能的多剂量产品，成为王立群博士转战选择的研发新方向。正如王立群博士所期望的，等患者需要使用时，这些产品可以像一般药品那样即拿即用，既方便成本又低。通用型细胞是通过从健康供体中收集细胞或利用iPSC衍生细胞作为现货供应的产品来源，其允许更高的再现性，能够切实降低生产成本，作为理想目标已成为必然的研发趋势。我们已看到国内外不少细胞治疗的企业正通过不同的技术平台、基因编辑、靶点设计等手段，积极投身于通用细胞疗法这一新兴手段的研发中，国外如Cellectis、AllogeneTherapeutics、Sana

Diagnostics在外泌体诊断领域已连续推出多款产品。但是外泌体的成药性还面临较大的挑战，像Codiak

Orbis项目，旨在为国际合作伙伴之间同时提交和审查肿瘤学产品提供了一个框架，其中新加坡也作为同盟国之一。相信凭借国际多中心临床试验的优势,加上FDA

mRNA疫苗未采用相应的修饰，导致机体对其mRNA的剂量耐受性较低。出于安全性考量，CureVac采用12µg的mRNA进行免疫，但由于剂量较低（相比Moderna

Therapeutics的iPSC-NK进入临床阶段。Fate今年8月公布的FT516临床一期计量爬坡结果，数据显示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete

是由CEP290基因突变引起的，该突变会导致眼部感光细胞（对正常视力至关重要的细胞）退化。EDIT-101旨在消除CEP290突变。这种方法可能会恢复正常的蛋白质表达、光感受器功能，并最终恢复视力。

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Zhang教授；后任美国帕金森病基金会研究员、专攻应用干细胞分化的多巴胺能神经元治疗帕金森病。在国内外干细胞权威科研机构充分积淀后，李翔从学术界投身产业界，受邀加入美国Sana

第一，入组患者绝大多数都是根据mSMART3.0指南定义的高危患者，曾接受过抗CD38达雷木单抗靶向疗法、PI以及IMiD等既往治疗；中位既往治疗线数为5次，这与其他CAR-T临床试验形成了差异。

Caffrey教授发明了膜蛋白结晶技术，在此期间他参与过GPCR药物研发开创者之一Brian

Biosciences宣布建立战略合作伙伴关系，共同开发各类血液瘤的新型同种异体候选药物。合作初期将侧重于CAR-NK靶点发现，交易执行后吉利德/Kite公司可以选择扩大合作范围，覆盖iPSC

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2020年7月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准了BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验申请，腾盛博药也成为了当时全球范围内最早进入新冠中和抗体临床试验的几家公司之一。

“开拓药业从小分子切入到大分子领域是一件偶然的事情。”回顾起2018年与辉瑞合作开发肿瘤抗体药物，童友之当时感到很惊讶，辉瑞要将一款已经完成了前期研究和临床I期的药物交给自己的团队来做。

北京中因科技有限公司（中因科技）是一家专注遗传性眼病基因治疗药物的研发公司，包括基因替代治疗和基因编辑治疗。2021年初，中因科技对外宣布完成7000万元的pre-A轮融资，加快产品线项目快速推进。

在生产环节我国CFDA发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》提出申请人应充分识别并控制过程中的污染风险，特别是交叉污染风险应结合具体情况和研发的进程，尽量达到封闭化、自动化的生产。

而通用T细胞设计就是基于一定的基因编辑技术或其他技术使同种异体方式产生的T细胞过继输注给患者，启动特定的肿瘤免疫杀伤功能，同时避免供体T细胞与患者发生免疫排斥（即移植物抗宿主病GvHD）。

对于医药行业内的许多同仁，《制药巨擎的成功密码》是一本近年来热度很高的书籍。这本书用生动的笔触，深入浅出地分析了全球20家制药巨头的发展历史、商业战略和管线布局。我们对这本书的作者Fiona

第二，随着整体人类技术的快速发展，这些年来新的药物靶点、新的制药方法、新的药物应用等层出不穷，比如细胞治疗药物,类器官、3D打印、基因编辑等新工具的出现这都将推动整个生物制药行业进入到一个创新时代。

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此外，我们会在公司外部，寻找最拔尖的科学家和生物科技公司，去合作完成差异性最强的药物分子开发。这方面也正是优诺健的优势所在，因为我们的人脉广泛，不仅知道与谁合作最为适合，也知道如何与他们合作。

CAR）。而通用T细胞设计就是基于一定的基因编辑技术或其他技术使同种异体方式产生的T细胞过继输注给患者，启动特定的肿瘤免疫杀伤功能，同时避免供体T细胞与患者发生免疫排斥（即移植物抗宿主病GvHD）。

而我本身有小核酸药物合成和制剂的经验，加上新的生物分析的背景，所以很有信心地接受了这一挑战，从支持一家英国公司小核酸药AS1411的生物分析开始，慢慢就成为了一个小核酸药物的生物分析专家。

代红久进行主题为《通用CAR-T在实体瘤治疗中的潜在价值》的演讲报告。代红久先生表示，CAR-T目前已经发展到第四代，CAR-T的研究逐年增多，近一年来针对实体瘤的CAR-T研究项目数量增长非常快。

为落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序的开发，药品审评中心组织撰写了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

Fauci博士，您在FDA担任资深药物评审员时屡获得美国国家级嘉奖，后来您又在众多跨国大药企例如礼来、强生、夏尔、赛诺菲和武田主持过多个重磅药物的临床开发。我们很想听听您是如何走过这条璀璨人生路的？

我们自己的现在的异体的CAR-T，从我们临床前还有临床的数据来说，目前从技术问题上初步解决了排异的问题。我们现在包括在IIT的临床监测的过程中，是能够看到我们异体的CAR-T在患者体内长期的存续的。

我自己觉得解决卡脖子技术最简单有效的办法，其实就是研发一种可以卡别人脖子的技术，我们中国的科学家也要拿出自己的‘杀手锏’，我们的目的不是卡别人的脖子，而是用来防止别人卡我们的脖子。

从国内来看，依托RNA激活平台技术与创新性的小核酸递送平台技术，中美瑞康致力于开发国际首创（first-in-class）医药品种，而其针对的重点疾病领域为单基因遗传病与肿瘤领域。

但是，由于CAR-T是一个现代生物技术集成品，它有望通过创新技术来解决靶点问题，所以其发展空间应该大很多。所以，在这个领域，创新技术发展非常重要。我们一定要发展原创性的技术平台，否则将来将受制于人。

我们有幸请到了华纪元生物首席科学家、治疗性降压疫苗创始人、华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科的廖玉华教授做客医麦客《峰客访谈》，谈及有关治疗性降压疫苗的发展，以下为访谈内容的整理。

当然药物开发有周期性，因为临床一期二期三期的时间是少不掉的，但是核酸药物是靶向RNA，只要知道了DNA序列可以很快设计和高通量的合成，可以快速获得药物候选物，在临床前阶段可以大大缩短开发时间。

即便在国外，核酸类的药物进入市场的数目还是没有那么多，尤其是过去一些年经历过很大的波折，国外很多原来在这个行业的大公司都曾经离开过这个行当，像吉利德这么著名的公司，当年也曾经是做小核酸药物的。

作为全球多中心IIb期临床研究的一部分，这项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究将在美国和中国的多个临床中心评估100名原位皮肤鳞状细胞癌(isSCC)成人患者在接受注射STP705后的安全性和有效性。

国内还没有一款自主研发的RNAi获批上市，圣诺制药(Sirnaomics)是中国RNAi药物的主要开拓者和领军者，目前已成为全球唯一具备在中美同时推动核酸干扰新药（RNAi）进入临床研究能力的企业。

“microRNA是人体内源性存在的一种微小RNA。microRNA在很多肿瘤里可以起到癌基因的作用，我们通过反义寡核苷酸把它抑制了，从而能够达到控制肿瘤生长延长生命的效果，这就是简单的药物原理。

2021年6月1日，成立仅5年的斯微（上海）生物科技有限公司（下简称“斯微生物”）宣布正式完成近2亿美元新一轮融资，该笔融资主要用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设、以及扩充研发管线。

另外，TCR-T通过T细胞受体识别MHC-抗原肽复合物，TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这使其在治疗实体瘤方面具有优势。

谈及当前的研究进展，杨成彬说：“我们课题组研究的方向是生物可降解的聚乳酸siRNA载体的研究，最近我们开发的一个载体，不仅可以应用于siRNA，也应用于microRNA，目前都取得了非常不错的效果。

2021核酸药物开发论坛在南京长江之舟华邑酒店正式落下帷幕，生物医药产业知识赋能平台——医麦客专注生物创新药的宗旨，促进核酸药物的技术研发、成药性分析以及工艺开发的产业内交流。

参考资料：1.https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20150731120001226.html

“其实如果一个领域它没有技术壁垒、没有专利保护，肯定有大量的同质竞争，这个领域就会非常拥挤，PD-1/L1靶点没有专利保护，现在用单抗做产品已经没有什么技术门槛了，大家都可以用，也不需要专利技术。”

从根本上讲，基因写作就是在基因组中写短消息或长消息，这使得人们能够通过编写DNA编码来治愈或预防疾病的发生，这当然会驱动体内每个细胞的生物学功能。而Tessera正在开发多种方法来做到这一点。

我个人作为核酸药物开拓者之一，深感自身力量的不足，基础研究与市场需求脱节，学校教师开展的基础研究成果无法进行转化，一方面是教师对市场不了解，另一方面是资金缺乏，无法开展持续的研究，研究方向跟着钱走。

1978年ASO的概念被提出到2021年，核酸药物迎来快速发展，尤其是去年新冠疫情，RNA遇到了时代机遇，核酸药物被认为是未来的超级药物。而载体递送技术经过近些年的发展成为研究的焦点。

而Moderna公司的抗新冠病毒疫苗正是基于这一LNP系统，其由mRNA分子，mRNA-1273，与LNP共同构成，形成了一个稳定的递送和表达体系，在全世界大量使用，有效地阻止了新冠病毒的传播。