上海交大医学院、上海市免疫学研究所PI王锋：精准的抗原识别是T细胞肿瘤免疫治疗的最大优势丨峰客创见

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导读：王锋教授主要研究T淋巴细胞的免疫识别，信号转导和代谢调节机制，以及其在肿瘤、感染和自身免疫疾病中的作用。应用免疫学、分子细胞生物学、生物物理和生物化学等多种技术手段，王锋教授对天然代谢产物调控T细胞识别和信号的分子机理和生理功能；T细胞信号和免疫受体组库在肿瘤和感染免疫中的作用；T细胞免疫检验点抑制剂引起的抗肿瘤和自身免疫反应机制三个方向进行探索。

免疫疗法的未来一定是非常有前景的

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肿瘤免疫疗法，旨在增强自然防御能力以消除恶性细胞，是癌症治疗的一项重大突破，彻底变革了肿瘤学领域，包括过继性免疫细胞回输（ACT）和免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒疗法、癌症疫苗、细胞因子疗法等各种形式的免疫治疗方案，已经得以开发并在临床实践中显示出希望。

“目前两种主流的肿瘤免疫治疗策略机理上都是以T细胞为主，包括免疫检查点抗体治疗，以及以利用T细胞对抗原的识别机制的CAR-T、TCR-T等细胞治疗。”近日，医麦客《峰客访谈》采访到上海交通大学医学院、上海市免疫学研究所研究员课题组长(PI)王锋教授，他向我们分享了基于T细胞的肿瘤免疫主流治疗策略的原理、优势和挑战。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所研究员、课题组长王锋担任“2021通用细胞药物开发论坛”主持人

王锋教授主要研究T淋巴细胞的免疫识别，信号转导和代谢调节机制，以及其在肿瘤、感染和自身免疫疾病中的作用。应用免疫学、分子细胞生物学、生物物理和生物化学等多种技术手段，王锋教授对天然代谢产物调控T细胞识别和信号的分子机理和生理功能；T细胞信号和免疫受体组库在肿瘤和感染免疫中的作用；T细胞免疫检验点抑制剂引起的抗肿瘤和自身免疫反应机制三个方向进行探索。

王锋教授认为，毋庸置疑，免疫疗法的未来一定是非常有前景的，尤其是免疫检查点疗法已经逐步成为了部分肿瘤的主流治疗方案，在不久的将来，免疫疗法会逐渐地在很多肿瘤治疗上担当更重要的角色。

精准的抗原识别是T细胞肿瘤免疫治疗的最大优势

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CAR-T疗法作为一种过继性免疫细胞转移疗法在恶性血液肿瘤中已取得显著疗效，目前已有5款CAR-T治疗产品获得美国FDA上市批准；一款CAR-T产品获得中国国家药监局（NMPA）批准上市。但在实体瘤的治疗中，需要解决CAR-T怎么浸润到肿瘤组织并发挥功效的问题。

T细胞表面表达有PD-1蛋白，肿瘤细胞会在膜表面表达相应的配基PD-L1，从而结合T细胞表面的PD-1，进而逃避免疫监视促进肿瘤生长。PD-1抑制剂可以识别并结合PD-1，重新打开免疫监视并帮助T细胞识别并杀伤肿瘤。目前国产4款PD-1单抗已经上市并出海。

“T细胞能够看见抗原，精准的抗原识别是T细胞肿瘤免疫治疗策略最大的优势”，王锋教授告诉《峰客访谈》，比如目前许多对于CAR-NK的研究其实也是将T细胞的精准性过渡到NK细胞上，精准性其实是通过人工T细胞的受体来完成的，这是T细胞免疫最大的优势和特点。

T细胞攻克实体瘤的难点及解决思路

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但是目前T细胞攻克实体瘤肯定还有几个需要攻克的难题。

第一个难点是要增强受体对靶点抗原识别的精准性。我们看到在CAR-T在血液瘤上展示了较好的疗效，重要原因是血液瘤有一些很好的靶点，比如像CD19这种。研究人员还要再深挖各类有效的靶点，并用工程手段更好的让免疫受体高效靶向实体瘤的靶点。

在攻克实体瘤上，我认为TCR-T存在一定的优势，因为从天然的设计上来说TCR的靶点是MHC呈递的胞内抗原多肽，所以可以更广范地去检测不同的突变或特异性抗原，所以它相对可选择的范围要比只能靶向表面抗原的CAR-T大很多。

第二个难点是要解决如何有效地浸润到实体瘤中的问题，尤其是因为不同实体肿瘤的特点不一样，我们可能还需要把不同的趋化因子、以及浸润的机制了解得更清楚，并在工程细胞上做相应的改进。

第三还需要解决T细胞进入实体瘤之后如何不被免疫微环境抑制的难题。这方面我们可以通过联用一些功能细胞因子来调整肿瘤的免疫微环境，或者通过改进T细胞的相应通路，使其对实体瘤微环境能更好的耐受。肿瘤的免疫环境中存在很多不利于T细胞发挥功能的因素，比如低氧、低糖，如果能够开发出一种代谢适应的T细胞也是比较好的思路，目前也有很多研究在进行中。

学术界和工业界之间缺乏沟通渠道

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谈到学术研究成果如何和工业界合作转化这一话题，王锋教授认为深入的相互理解最重要，比如研究人员是要对产业应用的技术节点有一个相对比较好的认识，至少要清楚关键的技术环节痛点和产业需求在哪里，以及如何跟自己的前沿研究能有机结合在一起。

而产业界也要对学术界有价值原始创新高度重视，不能因为短期无法产生直接效益就忽视。以及介于产业界与学术界之间的专业人员和中介机构，比如知识产权转化、专利保护、产权交易等机构现在其实是比较欠缺的。

相比较美国而言，中国在学术界和产业界中间沟通环节可能还需要有更多的专业人士去对接。因为科学家和产业界毕竟还是有本质区别，所以两者间有一个能够真正理解双方的优势和特点，能牵线搭桥并切实推进的中间媒体也是非常重要的。