科济药业联合创始人李宗海：增强CAR-T药物的可及性是必须面对的行业命题丨峰客聆见

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导读：面对高昂的治疗成本，科济药业的对策是:以药物的良好安全性降低非产品相关治疗药物成本；多管线产品及大适应症带来规模效应；以及通过端对端生产能力，包括自主生产慢病毒载体等来降低CAR-T的制造成本；长远来看，希望通过同种异体通用CAR-T技术入THANK-uCAR来降低成本。

科济药业联合创始人、董事会主席首席执行官、首席科学官李宗海博士做客医麦客《峰客访谈》

8年深耕CAR-T，科济药业成功上市

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2021年6月18日，在CAR-T深耕8年的科济药业在港交所主板成功上市。近日，科济药业联合创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海博士就此接受医麦客《峰客访谈》专访，话题围绕CAR-T治疗的可及性、攻克实体瘤、靶点选择、监管等。

科济药业正式敲钟上市后，李宗海既为达到一个小目标而感到真切高兴，但同时也深感责任重大，受信于如此多投资人，希望将后面的每一个里程碑尽快达成。

李宗海

科济药业联合创始人、董事会主席首席执行官、首席科学官李宗海博士

科济药业已自主开发11款候选产品，涵盖血液瘤和实体瘤，并在中国、美国、加拿大等国家和地区开展临床试验，这些候选产品为胃癌、胰腺癌、肝癌、多发性骨髓瘤等患者提供了潜在的治疗机会。

与此同时，科济药业已在中国、美国和加拿大获得7个CAR-T疗法的IND许可，根据弗若斯特沙利文的资料，在国内所有CAR-T公司中排名第一。

不仅如此，科济药业还于2021年5月宣布，预计投资1.57亿美元在美国北卡罗莱纳州建立CAR-T细胞药物生产工厂。

增强CAR-T药物的可及性是必须面对的行业命题

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2021年6月22日，复星凯特CD19 CAR-T细胞治疗产品FKC876正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，这是中国首款获批上市的CAR-T，极大增强了市场对CAR-T赛道的信心。但是从海外已经获批的CAR-T药物来看，单个患者的治疗费用相对高昂，关于未来国产CAR-T药物可及性的问题也引发了业内很多讨论。

作为全球首款上市的CAR-T药物，诺华用于治疗白血病的Kymriah定价为治疗一次47.5万美元；吉利德/Kite用于治疗B细胞淋巴瘤的Yescarta治疗费用定价为治疗一次37.3万美元。复杂的制造和供应链，高度定制化（high-touch）的商业模式以及报销挑战，仍是影响CAR-T商业化的几个关键问题。

对于“如何才能增强CAR-T药物的可及性？”这一话题，李宗海感叹：“这确实对很多做药者在某种意义上是良心的拷问或者灵魂的拷问。但是从现实来看，根据前几年的统计数据，开发一个创新药可能要花26亿美金；另外自体CAR-T生产成本较高。所以首先研发效率要提高；其次还是要靠技术创新来降低生产成本。

面对高昂的治疗成本，科济药业的对策是:以药物的良好安全性降低非产品相关治疗药物成本；多管线产品及大适应症带来规模效应；以及通过端对端生产能力，包括自主生产慢病毒载体等来降低CAR-T的制造成本；长远来看，希望通过同种异体通用CAR-T技术入THANK-uCAR来降低成本。

当前，科济药业已经建立了符合GMP的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和CAR-T细胞生产的端对端内部制造能力。

2019年科济药业在上海市金山区建立了中国首个CAR-T细胞商业化GMP生产基地，预计每年可支持多达2000名患者的CAR-T治疗；2021年下半年将进行二期扩建(预计2023年完成)，每年可支持多5000名患者。

在上海市徐汇区，也建立了总建筑面积约3000平方米的CAR-T细胞商业化GMP生产基地，预计每年可支持200名患者的CAR-T治疗。

有信心通过BCMA CAR-T给多发性骨髓瘤患者带来希望

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科济药业推进最快的治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗BCMA CAR-T治疗（CT053）正在中国进行关键II期临床试验，预计将在2022年递交NDA。

“根据现有临床数据来看，我们在中美都很有信心通过CT053这个产品来给更多的多发性骨髓瘤患者带来帮助，在2020年美国血液学年会上披露的数据显示，在中国I期和美国Ib其的客观缓解率分别达到100%和94.4%。而且没有患者出现治疗相关死亡，体现了良好的安全性和有效性。”

值得一提的是，CT053已获得国家药监局（NMPA）授予的突破性治疗药物品种认定、美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定（可同时享受突破性疗法和快速通道评审的优惠政策）、美国FDA及欧洲药监局（EMA）的孤儿药资格认定和EMA的优先药物(PRIME)资格认定。

“千万不要拿血液瘤的标准来看实体瘤”

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2019年的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，CAR-T细胞疗法在恶性血液肿瘤中已取得显著疗效，然而在实体瘤的治疗中，CAR-T细胞疗法还有诸多困难亟待解决。

“千万不要拿血液瘤的标准来看实体瘤。”李宗海认为血液瘤和实体瘤完全不一样，两者有本质的差别。目前需要解决CAR-T怎么浸润到肿瘤组织，以及在肿瘤组织中发挥功效的关键问题。

科济药业通过合理靶点选择、专有预处理方案等，解决实体瘤CAR-T遇到的挑战。科济在实体瘤CAR-T研发的优势从现有的临床试验数据可见一斑。科济药业的用于治疗实体瘤的CT041是全球唯一获IND许可的CLDN18.2 CAR-T产品，已被美国FDA，EMA授予孤儿药产品称号。

CT041在治疗胃癌╱食管胃结合部腺癌有效性的中国IIT临床研究结果显示：在接受CLDN18.2 CAR-T治疗后，22名胃癌╱食管胃结合部腺癌患者（含18名接受过既往2线系统治疗，4名接受过既往1线系统治疗），客观缓解率（ORR）为50%、中位无进展生存期（mPFS）位4.2个月、中位总生存期（mOS）为9.5个月。

“50%的客观缓解率（ORR）在传统末线胃癌治疗中是不可想象的数字，我们希望能再进一步提高，因为人的生命只有一次，从这个角度来看，CAR-T在实体瘤发展的空间肯定更大。”

靶向Claudin18.2的CAR-T优势

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Claudin18.2作为一种胃组织标志物在多种肿瘤中表达：在胃癌有70-80%的表达率；在胰腺癌有60%表达率；并且还在肺癌、结直肠癌、卵巢癌有表达。

当前单抗、双抗、ADC、CART等类型靶向Claudin 18.2的在研产品众多，Claudin 18.2 CART有哪些优势？

李宗海认为：“CAR-T最大的优点是它利用T细胞去杀肿瘤，T细胞往往不依赖于肿瘤细胞本身的信号通路。因为如果通过阻断信号通路肿瘤很容易逃逸，它很容易通过其他信号通路获得生存机会。

CAR-T识别肿瘤细胞还是肿瘤干细胞，它的杀伤能力基本上没有什么差别。比如我们看到CAR-T治疗一些血液瘤的ORR可以达到100%，而且完全缓解率（CRR）也可以很高，这对以往一些药物来说是不敢想象的。

把机理理解清楚以后，就能理解为什么说CAR-T可能是一种革命性的药物。CAR-T有别于传统单克隆抗体，单克隆抗体主要是通过ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）和CDC（补体依赖的细胞毒性）来起作用的，而肿瘤环境本来就很恶劣，很难以发挥相应的一些功能。

比如抗体药物偶联物（ADC）有它的优势，但是ADC要靠药物内吞等等，CLDN18.2是个紧密连接蛋白，是否有很好的内吞能力尚不得而知。而且化学偶联物治疗肿瘤也有一定耐受的机制和毒性。T细胞参与的双功能抗体目前在实体瘤上尚无特别成功的案例，尚有待时间的考验。

从科学角度来看，CAR-T是一个现代生物技术的集成品，它可以把现代很多生物技术整合到一起，比如合成生物学，基因表达调控，基因编辑等等，通过这些技术的合理利用将有望解决靶点缺乏的问题，并且通过承载各种药物，让其发挥更好的治疗肿瘤的功能，因此CAR-T的前景十分广阔。

GPC3靶点的治疗前景

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肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。数据显示，2019年全球HCC发病人数为776.0千人，其中中国有369.4千人，美国有37.8千人；中国HCC患者的5年生存率仅~12%，美国HCC患者五年生存率仅~18%。

GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。GPC3正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。

李宗海认为GPC3是一个很好的靶点，从科济的临床试验数据和其他目前的报道来看，基本没有看到脱靶现象。“我相信GPC3肯定能成为一个药物的靶点，但是这个需要大家来一起努力，当然希望科济能率先做到这一点。”

科济药业的CT011是针对肝细胞癌（HCC）的全球潜在同类首创GPC3 CAR-T候选产品。值得一提的是，在2015年采用CT011治疗的一名患者，目前处于无病生存状态。“这也是让我们坚信CAR-T有望治愈实体瘤的一个重要案例。”

靶点扎堆带来的反思：专利保护和差异化

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经过多年的发展，CAR-T细胞技术日渐成熟，与此同时，中国在CAR-T领域上的竞争日渐激烈，星耀研究院数据显示，目前已有28家企业提交了多项CAR-T细胞治疗产品的临床试验，主要靶点为CD19和BCMA，唯一的两个实体瘤CAR-T获得IND批件，均来自于科济。

对当下存在的一些同质化的靶点扎堆的情况，李宗海认为同质化其实不只有在中国，在全球亦是如此，因为人体天然的靶点就只有这么多，合适的靶点更是非常有限，这就逼着许多企业涌到同样的赛道上。

但是，由于CAR-T是一个现代生物技术集成品，它有望通过创新技术来解决靶点问题，所以其发展空间应该大很多。所以，在这个领域，创新技术发展非常重要。我们一定要发展原创性的技术平台，否则将来将受制于人。

科济药业已经发展了多个核心关键技术，包括下一代实体瘤CycloCAR技术，同种异体THANK-uCAR技术等等，目前已经获得50项授权专利，目前还有214项申请中的专利。其实国外，真的很注重原创性技术的发展，有的没有任何临床试验项目的生物技术公司，上市的时候市值可高达数十亿美元。

怎么样做FIC?

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一款细胞治疗产品从靶点发现到IND申报，并最终上市的关键是什么？面对这个提问，李宗海表示：“我觉得很多东西都是水到渠成，当年我在找靶点的时候的一个非常朴素的想法就是：我怎么去做一个对患者有帮助的药物？自然就想到现有的产品是怎样一个格局？他们为什么不能根本上解决患者的需求？或者说还达不到我们想要治愈的目标？

为此，首先我们要对疾病有足够的理解，然后再考虑用什么手段来攻克肿瘤。其实我们也做单抗，我以前也做过双抗、ADC，最终发现CAR-T抗肿瘤活性是非常强大的，在我的经历里，我觉得CAR-T最有可能治愈患者。

当你对肿瘤有足够理解的时候，你就会知道你要从临床角度去考虑问题，你要考虑患者的安全性和有效性的平衡。

所以这个时候怎么样找合理的靶点，变得很关键。幸运的是在中国可以做一些研究者发起的研究，最终到临床也看到确实是总体来说GPC3，Claudin18.2是比较安全的靶点。

从一个靶点的发现到临床整个开发周期可能要花一二十年的时间，我每天都觉得我们开发太慢了，患者实在太多了，经常有患者找到我，但是我真正能帮助的非常有限。

现在癌症患者越来越年轻化了，我们公司有一个标语叫‘新药研发速度是：时间就是生命的最好诠释’，我们必须尽力最快地开发出药物，让更多患者尽早用上。”

市场决定国内与国际开发的双循环战略

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在国际商业化布局上，目前科济药业在美国以德克萨斯州休斯顿为中心，进行临床开发。

2021年5月科济药业计划投资1.57亿美元在美国北卡罗莱纳州建设CAR-T细胞药物生产工厂,该工厂位于美国北卡州的三角研究园区中心城市达勒姆(Durham)。科济药业初期拟建立的CAR-T细胞生产设施规划面积37,000平方英尺，用于支持临床试验和早期商业化。此外，公司还计划在达勒姆(Durham)建立一个100,000平方英尺的cGMP商业化生产设施，支持科济药业细胞治疗药物在美国市场的商业化上市。

对于科济药业走国内与国际开发的双循环战略的原因和优势，李宗海说：“坦率来说这是由于市场决定的，因为创新药市场大部分还是来自于欧美等发达国家，目前自体的CAR-T还是比较昂贵，但至少在欧美已经进入医保了。

当然最终也是为了患者，开发一款药物的早期的投入是一样的，后期通过全球化均摊研发成本，如果能从市场上得到更多的回报，将来再通过成本控制，可以让更多的患者用得上。”

CAR-T疗法获得了中美监管部门的支持。“从监管来看，目前中美双方对于CAR-T的监管态度都是非常积极正面的，大家都想推动这些有望治愈肿瘤的药物或者治疗手段的研发，让更多患者获益。

比如美国出台了再生医学先进疗法等政策来推进，中国也不断发展相关的政策，为了推动整个行业的发展，最近这一两年的鼓励的政策非常密集，各种各样的指南指导原则也纷纷出台。”

参考资料：科济药业招股书