晶准生物CEO谈静泉：看好纳米抗体在GPCR、不可成药靶点赛道上的广阔前景丨峰客创见
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导读：晶准生物的技术平台包括药靶抗原制备、纳米抗体筛选、纳米抗体活性测试、纳米抗体工程和纳米抗体介导的靶向递送系统开发等核心技术板块，这些核心板块设立的初衷都是为了解决GPCR这类靶点的开发难题。
Ablynx引领当下纳米抗体研发的潮流
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自首款纳米抗体药物获批上市以来，Ablynx引领着当下纳米抗体研发潮流。
2018年1月，来自法国的跨国药企赛诺菲对外宣布，以39亿欧元收购比利时纳米抗体上市药企Ablynx，将Ablynx纳米抗体药物产品线Caplacizumab收入囊中。
2018年9月3日，EMA批准Cablivi（Caplacizumab）上市，成为首个上市的纳米抗体药物，用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）；2019年2月Cablivi（Caplacizumab）获得美国FDA批准上市。
南京晶准生物科技有限公司（以下简称“晶准生物”）CEO谈静泉博士着近20年蛋白和结构生物学的科研经验（GPCR/离子通道），近15年纳米抗体发现的经验。
晶准生物总部位于中国南京，并在都柏林、北京和上海有合作研发单位。
晶准生物CEO谈静泉博士
“我们不是为了做差异化而去做差异化。晶准生物在创业之初就很明确选择了G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor,GPCR）纳米抗体这条赛道，而在近期还增加了不可成药靶点这条赛道。虽然技术难度会更高一些，但是它未来的市场也非常巨大。”
近日，谈静泉在接受医麦客《峰客访谈》的专访时介绍道：晶准生物不仅有能力将纳米抗体应用到传统药物靶点并进行药物开发，还是国内首家有能力针对高难度GPCR/离子通道靶点和“不可成药靶点”等进行纳米抗体药物开发的企业。
在此次访谈中，他向我们分享了自己与纳米抗体结缘的经历、纳米抗体的成药性策略、GPCR生物药的发展前景、开放共享的技术平台商业模式等经验与见解。
参与诺奖得主课题，与GPCR纳米抗体结缘
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谈静泉博士期间的导师Martin Caffrey教授发明了膜蛋白结晶技术，在此期间他参与过GPCR药物研发开创者之一Brian Kobilka教授的课题，Brian教授因为在GPCR的突出贡献而获得2012年诺贝尔化学奖。
谈起与纳米抗体结缘的这一段经历，谈静泉说：“由于GPCR的结构、蛋白的热稳定性都不高，我们做GPCR蛋白结构解析需要用到很多辅助分子，最常见的辅助分子主要是一些天然的小分子底物。
此外，Brian教授团队还关注其他辅助分子，比如抗体或者抗体的片段。这其中有一种特殊的抗体形式——纳米抗体。纳米抗体是一种最初发现于驼类动物体内的单链抗体，热稳定性和结构稳定性都非常高。
从实践使用的情况来看，纳米抗体一种效果很好的辅助分子，许多GPCR结构都在它存在的情况下获得了晶体结构，并且这其中很多结构有着很显著的构象区别。从那个时候开始，我们课题组也开始使用纳米抗体对其他一系列不同种类的膜蛋白进行稳定和辅助，然后拿到它的复合物结构。
2014年回国在工业界进行了一段锻炼之后，我开始创业，并选择了以GPCR纳米抗体药物的研发作为起点。”
纳米抗体的成药性策略
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1993年由比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家Hamers-Casterman团队第一次报道羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，称为纳米抗体。纳米抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区，却具有非常好的稳定性，并且是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，其分子量只有15KD。
相比于常规抗体，纳米抗体有分子量小，可穿透血脑屏障；原核或真核系统中高表达；特异性强，亲和力高；对人的免疫原性弱相比于常规抗体的优势。
纳米抗体的特殊结构特征，使得其应用范围大为拓展。
“不管是国际还是国内都已经把纳米抗体容易工程化改造的优势发挥到了极致，不再以单独的纳米抗体形式去成药，以纳米抗体技术为基础的药物形式包括做单抗、双抗等多特异性抗体、ADC药物；以及基于纳米抗体技术的CAR-T细胞疗法。”
谈到纳米抗体的成药性策略和形式，谈静泉介绍，在研发早期阶段大家对纳米抗体成药性诟病的最多的是它的药代动力学特点。因为分子量较小，导致纳米抗体在体内的半衰期较短，这影响了纳米抗体作为一种抗体药物的成药性。
为了提高纳米抗体的半衰期，研发人员做了很多工程改造，比如通过短小的连接序列聚合多个纳米抗体，形成多价或者是多特异的抗体结构；或者与其他结构(如抗人血清白蛋白纳米抗体、IgG-Fc等)形成新的融合分子。
作为一个单独分子，纳米抗体在人体内的毒性和免疫原性相对较低。从现有研究数据来看，只要能够避开多价纳米抗体的串联形式，原理上不会产生太强的安全性问题。也因此在做纳米抗体工程改造的过程中，要尽量避免多个纳米抗体串联进行表达的药物分子。
纳米抗体的差异化优势在于靶点和赛道选择
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谈静泉客观的认为，虽然纳米抗体已经被灵活地改造并用于很多种不同的药物分子的形式上，但整体而言，纳米抗体独特的差异化优势还未被挖掘。
当下行业在开发纳米抗体的过程中，主要还是循着单抗药物开发的形式和思路往前走，纳米抗体只是作为单抗药物的一种有益补充；或者作为双抗药物以及其他一些药物分子形式的基本单元，进行搭积木式的组合尝试。
实际上，纳米抗体有一些自己独特优势，这些独特优势决定了纳米抗体在GPCR和不可成药靶点这两条赛道上的独特之处，而晶准生物也正是在这两条赛道上探索。
GPCR是人体内最大的细胞膜表面受体家族，大约有800多个家族成员。大量研究显示，GPCR介导着人体内的多种生理功能，与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等多种重大疾病的发生和发展密切相关。
晶准生物在研管线超过60%为GPCR类靶点，剩下的40%为胞内不可成药靶点，适应症包括了癌症、免疫和代谢疾病。
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谈静泉介绍，目前全球上市药物中30-40%都是针对GPCR家族的靶点，但是一直以来，这一类靶点都是以小分子和多肽药物占据了绝对的优势，抗体药到目前为止只有三款获批上市。
“我感到，GPCR可能是生物药开发的一座金山。”因为GPCR是位于细胞表面的受体蛋白，它是抗体药物的天然的靶点选择。相对于小分子，GPCR抗体药物的特异性可能更好、毒性更小、半衰期更长，也更有效。
目前小分子和多肽药物之所以占据绝对优势，固然有一部分原因是GPCR抗体研发难度非常高，但可能也有相当一部分原因是因为单抗、双抗等传统抗体的分子量非常大，用它们很容易实现GPCR的受体阻断功能，但很难去实现对GPCR的复杂调控，这限制了此类分子在广阔的GPCR相关疾病领域中发挥用途。
纳米抗体相对于单抗来说，更容易实现对GPCR的调控，而不仅限于简单的阻断。这一独特的优势，可能会让GPCR成为纳米抗体明显差异化赛道之一。
在尝试用纳米抗体解决GPCR靶点的同时，晶准生物也在尝试利用纳米抗体的其它独特优势去针对胞内靶点做一些不同的开创性研发。虽然还处在比较早期的阶段，但是据了解有几家海外的药企也已经在进行类似的尝试。长远来看，这个方向极有可能成为抗体药物分子的新“爆点”。
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晶准生物的技术平台包括药靶抗原制备、纳米抗体筛选、纳米抗体活性测试、纳米抗体工程和纳米抗体介导的靶向递送系统开发等核心技术板块，这些核心板块设立的初衷都是为了解决GPCR这类靶点的开发难题。
晶准生物的抗原样品纯化实验室
“针对GPCR的生物药开发，相对来说是比较缓慢的，到目前为止也就只有三款抗体药上市，在技术需要解决的问题很多。”
谈静泉介绍，GPCR纳米抗体药物研发包括获得GPCR抗原，GPCR抗体筛选，针对GPCR的抗体活性测定，纳米抗体工程优化等多个环节，每一个环节的技术门槛都很高。
这也是为什么晶准生物在前期花了接近三年时间和精力开发技术平台的原因，晶准生物是国内第一家，也是目前唯一一家能够打通上述所有技术环节的平台型生物技术公司。
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谈起平台型生物技术公司的发展逻辑，谈静泉认为：“平台型的公司最大的一个好处就是它的灵活性，平台型公司在国外发展比较成熟，尤其是在美国纳斯达克上市的一些公司，在早期很多都是平台型公司。
操作人员正在进行纳米抗体免疫库制备
在早期研发阶段，以自身的创新技术为基础建立一整套平台，然后在平台上产生多条研发管线，在不同的阶段开始与其他的公司合作开发或者对外进行授权转让，收取里程碑费用或者授权转让费用，并约定未来销售权益分成，以此为盈利模式。源源不断产生创新的靶点和分子，是平台型公司存在的意义。
晶准生物的技术平台是一个开放性的平台，它的意义不仅止于管线的合作，还包括技术的更新迭代和平台的拓展。现阶段，除了推进自己感兴趣的管线之外，我们的技术平台对所有国内的行业参与者是开放的，我们希望能够与药企在技术开发和管线上进行合作。
目前我们正在跟一家药企商谈癌症相关研发管线的合作，后续也会逐渐对大家披露合作的细节。同时，我们也在积极寻求与进行AI算法开发的公司合作，希望能够把AI计算引入到我们的平台，让我们早期的研发更加有效率。”
谈到对于未来的期待，谈静泉说：“我从2014年进入产业界到现在也有7年多时间了，在这段时间里看到了行业的许多变化。不管是从政策还是从资本的导向，大家看项目是越来越往前端走了，越来越多的天使投资人、早期投资机构慢慢出现了，这是一个非常好的趋势。我们也希望能借助这股浪潮的势头，在企业成长的过程中，为中国人的创新药事业做出更大的贡献。”（如有问题可联系小编微信Sushi_moon，十分感谢。）
参考资料：
1.https://med.sina.com/article_detail_103_2_72670.html
2.晶准生物官方资料
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